I.

암 연구 Common Data Element에 기반한 Microarray Gene Expression-Object Model과 Clinical Document Architecture의 연동

Integrating Microarray Gene Expression-Object Model and  Clinical Document Architecture using Common Data Element

Yu Rang Park, B.S., Ji Yeon Park, M.S., Se Young Kim, M.S., Hwa Jeoung Seo, Ph.D,

Jung Ae Lee, M.S., Ju Han Kim M.D., Ph.D.

Seoul National University Biomedical Informatics(SNUBI), Seoul National University College of Medicine, Seoul 110-799, Republic of Korea, correspondence to juhan@snu.ac.kr

Abstract: Microarray is capable of profiling gene expression patterns of tens of thousands of genes in single experiment. To assess the relevance of microarray analysis it is required to combine clinical and genomics information. In order to meet the growing need for improved data communication between clinical and microarray data, it is necessary to overcome the barriers of data heterogeneity and lack of standards. The MAGE-OM (Microarray Gene Expression Object Model) is a data exchange model, which attempts to define standard objects for gene expression. MAGE-OM, however, cannot provide a model for the clinical data of source. HL7's CDA (Clinical Document Architecture) is the document model for exchange of clinical information using XML. In this study, we show NCICB (National Cancer Institute Center for Bioinformatics) CDE (Common Data Element) based CDA template modeling for integration of MAGE-OM and CDA. First, we extract data elements in clinical data from 118 lung cancer sources. Second, we develop the structured model using these elements based on the CDE. Third, we link MAGE-OM to CDA using a BioSource class, which describes the original biomaterial in the MAGE-OM. Although there still remain technical and organizational issues to be solved, this is a promising method in order to represent a source's clinical data in standard structured format like CDA.

Keyword: MAGE-OM, CDA, CDE, CDA Template modeling

서론

유전자 칩 기술의 비약적인 발달로 인하여 단일 칩 상에서 유전체(genome)의 발현양상의 탐색과  동시에 수천 개의 유전자들 간의 상호작용에 대한 관찰이 가능하게 되었다.[1] 유전자 칩을 이용한 연구가 생물 정보 분야와 더불어 임상분야에서 급속히 증가하는 추세에 있으며, 특히 암에 관련된 연구 분야에서 이런 유전자 칩 기술이 활발히 적용되고 있다. 이러한 유전자 칩 실험의 정확한 분석을 위해서는 유전적 정보와 임상정보의 결합과 함께 유기적으로 해석되어야 하지만, 이에 대한 자료의 이질성 및 표준의 부족으로 이들 두 정보의 결합은 실질적으로 매우 어려운 문제이다.[2]

본 연구에서는 이러한 문제점에 대한 해결 방안으로 암 연구를 위한 구성요소인 CDE (Common Data Element) 기반의 CDA (Clinical Document Archi- tecture) 서식 모델링을 통해 유전자 칩 정보를 위한 표준 모델인 MAGE-OM (MicroArray Gene Expression Object Model)과 임상 문서를 위한 표준 문서 구조인 CDA의 통합을 제안하고자 한다.

II. 관련 연구

1. MicroArray Gene Expression Object Model

MAGE-OM은 MGED (Microarray Gene Expre- ssion Data) 그룹에서 만든 유전자  칩 표현의 표준화를 목적으로 하는 MAGE (MicroArray Gene Expression) 프로젝트의 일부분으로써 표준 자료 교환 모델이다. MAGE-ML (Markup Language)은 MAGE-OM을 XML (eXtensible Markup Language) 형식으로 구현한 것이다.[3]

유전자 발현 데이터를 해석하기 위해서는 첫째 유전자 칩 상에 위치한 유전자에 대한 정보 (genes), 둘째 생물학적 시료와 시료가 얻어진 실험조건에 대한 상세한 주석 (samples), 셋째 유전자 발현 정보를 담고 있는 유전자 발현 매트릭스 (gene expression matrix)와 같은 3가지 정보가 요구된다.[4] 생물학적 시료에 대한 임상정보는 유전자 발현 데이터를 해석하기 위한 두 번째 정보에 해당된다. 그러나 MAGE-OM은 임상정보에 대해서는 구조화 되어 있지 않다.

2. Clinical Document Architecture

임상문서를 표현하기 위한 모델로는 HL7 (Health Level Seven)에서 개발하고 있는 XML 기반의 CDA가 있다.[5] CDA는 2002년에 Release 1.0이 개발되었고, 현재 Release 2.0에 대한 개발이 진행 중에 있다.

CDA는 계층적인 구조를 가지고 있으며 다양한 임상 문서를 표현할 수 있다. 임상문서의 유연성과 자료의 다양성을 강화하기 위해 CDA는 하나 혹은 그 이상의 계층적인 HL7 서식 (HL7 template)을 적용할 수 있도록 구성되어 있다. CDA에서 적용되는 HL7 서식은 문서의 종류를 결정짓는 섹션 단위의 서식(section-level template)과 문서의 섹션 안에 들어가는 엔트리에 대한 엔트리 단위의 서식(entry-level template)이 있다.[6]

3. Common Data Element

유전자 발현 데이터를 해석할 때 임상정보를 필요로 하는 경우는 대부분 암과 관련된 실험에 해당된다. NCI CDE는 암 관련 임상실험에서의 데이터 엘리먼트(Data element)를 메타 데이터(Meta data) 저장을 위한 표준인 ISO/IEC 11179 형식으로 정의해 놓은 암 연구를 위한 사전이다.[7] CDE는 임상실험에서의 데이터 엘리먼트를 정의해 놓은 것이지만 CDE의 대부분의 내용은 암을 어떻게 기술할 것인가에 귀결 되어 있다. 하나의 CDE는  item명, item 취합 방식, item에 적합한 값과 코드, 데이터 타입 등의 최소한 네 가지의 정보를 포함해야 한다.[8] 현재 CDE는 암 예방 임상실험 및 암 관련 생물학적 표지 연구 등 다양한 암 관련 연구 분야에서 개발되고 있다.[9] 그림 1은 종양의 크기에 대한 CDE이다.

Figure 1. Example CDEs (Tumor size)

III.  방 법

MAGE-OM과 CDA의 통합을 위해서는 유전자 발현 데이터를 해석할 때 사용하는 임상정보를 표현할 수 있는 구조화된 CDA XML 문서를 생성해야 한다. 그러나 이를 실현하기 위해서는 임상정보에 대한 구조를 파악하고 이에 따른 구조를 제한하기 위한 CDA 서식 모델링이 선행되어야 한다. 이를 위해 유전자 칩 실험을 시행 한 폐암 환자에 대한 임상정보 구조를 분석하여 CDE라는 암 연구를 위한 구성요소를 기반으로 유전자 칩을 위한 임상정보 CDA 서식을 모델링 하였다.

1. 생물학적 시료에 대한 임상정보 분석

1995년부터 2002년까지 삼성의료원에서 폐암 절제 수술을 받은 118명의 폐암 환자(성별: 남자 90명, 여자 28명, 연령별: 50세 미만 15명, 50세 이상 65세 미만 59명, 65세 이상 44명)의 조직을 사용하여 유전자 칩 실험이 시행 되었고 본 연구에서는 CDA 서식을 만들기 위해서 이 환자들의 임상정보를 분석하였다.(그림 2)

Figure 2. A subset of clinical data in experiment

2. 임상정보에의 자료 구조 추출

유전자 발현 데이터를 해석시 요구되는 임상정보의 구조 파악을 위해서 다음과 같은 유전자 칩 실험을 시행 한 폐암 환자의 임상정보에 대한 구조를 추출하였다. (표 1)

Table 1. Data element in 118 lung cancer clinical data

항목	설명
Patient info	환자 예) 이름, 성별 등등
Provider info	의사정보
Diagnosis	진단정보
History	환자의 현병력, 과거 병력, 가족력, 사회력 등등
Physical exam	신체 검사
Treatment	치료내용 예) 수술, 방사선 치료, 화학치료 등등
Tumor info	종양정보 예) 종양 크기, 세포 종류, 종양 위치, 분화정도 등등
Specimen info	시료정보
Molecular analysis	분자생물학적 분석 정보
Recurrence info	재발정보 예) 재발 날짜, 재발 위치 등등
Death info	사망정보 예)사망 날짜, 사망원인 등등

IV. 결 과

1. CDE 기반의 CDA 서식 모델링

118명의 폐암 환자의 임상정보에서 추출한 구조를  CDE를 기반으로 CDA 서식을 모델링 하였으며 이것을 DTD나 XML schema 모델링에서 사용되는 ELM (Element Lucid Model) Tree Diagram[10] 형식으로 도식화 하였다. 그림 3의 서식 모델에서 종양에 대한 정보(병기, 분화, 전이 등등), 사망정보, 재발등과 같은 임상정보는 필수적으로 표현해야할 정보이다. 이러한 임상정보는 암 관련 유전자 발현 데이터를 해석하는 연구에서 일반적으로 사용하는 정보이다. [11][12] (그림 3)

2. MAGE-OM과 CDA의 연결

MAGE-OM과 CDA의 MAGE-OM을 구성하는 17개의 패키지 중에서 “BioMaterial”의 “BioSouce” 객체를 통해서 CDA XML 문서를 참조할 수 있으며,  CDA에서는 ExternalDocument를 통해서 MAGE- OM을 XML 형식으로 구현한 MAGE-ML을 참조할 수 있다.

V. 결 론

본 연구는 MAGE-OM과 CDA의 통합을 실현하기 위해 유전자 칩의 생물학적 시료에 대한 임상정보를 CDA로 표현하려는 노력의 일환이라 할 수 있다. 유전자 칩 실험을 시행한 폐암환자에 대한 임상정보의 구조를 분석하여 암 연구를 위한 데이터 엘리먼트인 CDE를 기반으로 CDA 서식을 모델링을 하였다.

최근 많은 연구자들이 의학 분야에서 유전자 기반의 방법을 적용해야 하고 임상실습에서 유전학적인 정보와 임상 정보를 통합해서 적용해야 한다는 것을 강조하고 있다.[13][14][15] 실제로 의료 분야에서 유전자 관련 정보를 사용하는 경우(예: 골수이식에서 세포 종류, 유방암 진단을 위해 BRCA 유전자의 발현 여부 측정)가 증가함에 따라 HL7 Clinical-Genomics SIG (Special Interesting Group)에서는 유전적 정보가 포함된 임상 정보를 교환하기 위한 기본 단위로  Genotype model을 제시하였다.[16]

Figure 3, Structure of CDA Template for Microarray

이러한 의료 정보와 생물정보의 통합이 필요하다는 최근 동향에 발맞추어 각각의 분야에서 표준안으로 사용되고 있는 MAGE-OM과 CDA 모델의 통합에 대한 실질적인 방법을 제시함에 의의가 있다. 나아가 본 연구는 CDA Release 2.0에서의 서식 모델링 과정에 대한 상세한 내용을 포함함으로써 CDA Release 2.0의 개발에 기여할 것이다.

향후 폐암에 국한 되지 않은 다양한 종류의 암에 대한 동일 분석 과정을 적용하여 유전자 칩 실험에서 임상 정보를 CDA XML 문서로 표현할 수 있도록 암에 특화된 CDA 서식 모델링에 대한 후속 연구가 이루어져야 할 것이다.

감사의 글

본 논문의 작성에 많은 도움을 주신 서울의대 생명의료정보학 연구실 분들께 감사드립니다. This study was supported by a grant from Korea Health 21 R&D Project, Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea (03-PJ1-PG3-21000-0009).

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