Disease name

손발톱-슬개골 증후군
Nail-patella syndrome

Keyword

Nail-patella syndrome (손발톱-슬개골 증후군), dysplastic nails (손발톱 이형성), hypoplastic patellae (슬개골 저형성), LMX1B gene (LMX1B 유전자).

Definition

NPS 또는 뼈-손발톱 형성 장애 (osteo-onychodysplasia) 는 슬개골의 저형성 또는 부재, 손발톱의 위축, 팔꿈치의 이형성과 장골의 뿔 (iliac horn) 을 특징으로 하며 신장은 침범될 수도, 침범되지 않을 수 도 있다.

Incidence

발생율은 백만 생존출생당 22명으로 추정된다. 이 질환은 전세계적으로 보고된다.

Mechanism

NPS 에 관여하는 유전자는 9번 염색체 장완의 원위 말단에 위치한다. 이는 ABO 혈액형 및 adenylate kinase 를 부호화하는 유전자들 가까이 연결되어 있다. LIM-homeodomain type 에 속하는 전사인자 (척추 동물의 사지 발달에 중요한 역할을 수행) 를 부호화 하는 LMX1B 유전자가 같은 위치인 9q34에서 발견되었다. 이 유전자의 다양한 돌연변이가 NPS 환자들에게서 독립적으로 관찰된다. 유전자의 돌연변이는 단백 기능 상실을 초래하는 것으로 추정된다.
상기 유전자 안에는 두 종류의 서로 다른 대립유전자의 돌연변이가 존재할 것으로 추정된다. 하나는 신병증을 동반하지 않는 NP S에 연관된 돌연변이, 다른 한가지는 신병증을 동반하는 NPS를 일으키는 돌연변이 이다. 신병증을 동반하는 NPS 환자가 신병증에 이환된 자손을 가질 위험은 24%, 말기신질환으로 진행하는 자손을 가질 위험은 7% 정도로 추정된다.
최근 LMX1B 가 사구체를 구성하는 type IV collagen 알파3, 알파4 사슬 의 균형적인 발현을 조절한다는 것과, 이 과정의 결함이 신병증 발생에 관여한다는 것이 이 밝혀졌다.

Symptom

신장 외 증상

손발톱 이상은 환자의 80-90% 에서 동반되고 출생 시부터 관찰된다. 손발톱은 결여되어 있을 수도 있지만, 대개는 저형성 또는 이형성 형태로 나타난다. 이상 소견은 주로 손톱에서 관찰되고, 특히 엄지와 검지를 주로 침범한다. 발톱은 정상인 경우가 많다. 병변은 양측성 및 대칭성으로 위치하고 손발톱의 변색, 종적 군날개 (pterygium), 균열과 삼각형의 손발톱반달 소견을 보인다. 무릎과 팔꿈치의 이상 소견은 거의 모든 환자에서 관찰된다. 슬개골은 결여될 수도, 골뼈절편을 동반한 저형성 소견으로 나타날 수도 있다. 관절염, 관절증, 무릎관절 융합증과 같은 합병증들이 통증을 유발할 수 있다. 빈발하는 팔꿈치 증상은 전형적으로 저형성 되어있는 요골두에 의한 것으로서, 부분 탈구를 초래한다. 상완골 원위부 말단의 저형성으로 인해 튀어나온 후방 돌기들이 팔꿈치 관절의 신전과 아래 팔의 엎침과 뒤침을 제한하게 된다.
환자의 30-70%에서 관찰 되는 장골 뿔 (iliac horns)은 질병 특유의 방사선 소견이다. 이는 전상방 장골능선에서 자라 나오는 대칭적인 뼈 돌기들로 이루어져 있다. 특이 증상은 동반되지 않으며 진찰 상 우연히 발견되는 경우도 있다. 발과 발목을 침범하는 뼈의 이상 소견도 발견될 수 있고 척추 측만증이 보고되기도 하였다.

신장 증상 (Renal manifestations)

신장 증상은 NPS 환자의 약 절반에서 관찰된다. 남녀간 발생율의 차이는 없다. 신장 침범 정도는 가계들 사이에 뿐만 아니라, 동일 가계 내 구성원들 사이에서도 차이를 보인다. 가장 흔한 증상은 단백뇨, 혈뇨, 고혈압이고 때때로 신증후군으로 진행할 수 있다. 소변 농축 능력이 저하되는 경우도 있다.
말기신질환은 약 30%의 환자에서 평균 33 ± 18 세의 나이에 발생한다. 신질환은 매우 다양한 형태로 나타난다. 또한 항-사구체기저막 항체성 신질환 (anti-glomerular basement membrane antibody disease), 막성 신병증, IgA 신병증과 괴사성 혈관염 등의 신염 관련 질병들이 NPS 환자에서 중복되어 발생한 증례가 보고된 바 있다.

Diagnosis

정상 신기능을 보이는 환자들의 신장 조직에 대한 광학현미경 검사는 정상 또는 정상에서 크게 벗어나지 않는 사구체 보여준다. 반대로, 심각한 단백뇨 또는 신기능 저하를 보이는 환자의 경우 사구체 기저막의 비후와 비특이적인 국소성 및 분절성 사구체 경화 소견을 보일 수 있다. 면역형광 현미경 상 조직은 정상 소견이거나 경화 부위 내 비특이적인 IgM 과 C3 의 분절성 침착만을 보이게 된다.
전자현미경 검사는 사구체 기저막에서 질병 특유의 일관성 있는 병변을 보여준다. 병변은 치밀판의 불규칙하고 투명한 밀도 감소로 나타나고, 내부에는 서로 교차하는 콜라겐 섬유 군집이 함유되어있다. 이러한 이상소견은 메산지움의 기질에서도 관찰될 수 있지만, 세뇨관 기저막은 정상 소견을 보인다. 섬유 군집은 uranyl acetate 와 phosphotungstic acid 로 염색을 하면 선명하게 보인다. 이들은 비후된 사구체 기적막 내에서 분절성 또는 사구체 기저막 전반에 걸쳐 관찰될 수 있다.
면역조직화학 검사에서 III형 콜라겐은 메산지움 모세혈관부에 불규칙하게 위치하고 있고 VI형 콜라겐은 비정상적인 분포를 보인다. 이와 같은 소견은 신장 및 신장 외 증상 모두를 설명할 수 있는 다양한 기저막들의 구성 장애에 부합하는 소견이다
콜라겐 섬유들이 NPS 에서 일관적인 특징으로 나타나기는 하지만, 신장침범의 증거가 없는 환자들에서도 관찰된다. 최근 손발톱이나 뼈를 침범하지 않는 진행성 가족성 사구체병증 (familial progressive glomerulopathy) 환자들에서도 사구체 기저막 내 콜라겐 침착이 유사하게 관찰되었다.

Treatment

NPS에서 특정 치료는 아직 없다. 사구체 기저막 병변은 신장 이식 후 재발하지 않으며, 다른 콜라겐 대사이상 질환에 속하는 유전성 신염에서 종종 관찰되는 항-사구체기저막 항체들 (anti-glomerular basement membrane antibodies) 도 관찰되지 않는다.

Prenatal diagnosis

현재로서는 가능한 산전진단 방법이 존재하지 않는다.