Disease name

선천성 신증후군
Congenital nephrotic syndrome, Finnish type

Keyword

Congenital nephritic syndrome of the Finnish type (선천성 신증후군), autosomal recessive disease (상염색체 열성형 질환), renal failure (신기능부전), corticoresistance (스테로이드 내성).

Definition

선천성 신 증후군은 출생 직후 또는 생후 3개월 이내 발생하는 신증후군을 지칭한다. 생후 3개월과 1세 사이, 조금 더 늦게 발생하는 질환은 영아형 신증후군으로 명명한다. 대부분의 선천성 신증후군 환자들은 신질환 및 나쁜 예후에 대한 유전적 소인을 가지고 있다. 사구체 병변에 대한 정확한 진단은 임상, 검사 및 조직학적 기준을 기반으로 한다.

Incidence

CNF는 핀란드에서 가장 흔하고 10,000 생존출생 중 1.2명의 발생율을 보인다. 하지만 이 지역에 국한되지 않고 전세계적으로 다양한 인종들에서 발견된다.

Mechanism

CNF는 상염색체 열성형으로 유전되기 때문에 남녀를 동등하게 침범한다. 이형접합형질을 가지는 개인들에서는 발병하지 않는다.
CNF에서 보이는 단백뇨가 사구체 모세혈관 여과기 구조의 유전적 결함으로 발생한다는 것이 밝혀지기 시작했다. 핀란드 및 타 인종 모두에서 결함 유전자가 19번 염색체의 장완에 위치함이 확인되었다.
CNF를 일으키는 결함 유전자인 NPHS1는 네프린 (nephrine) 이라고 불리는 막 횡단 단백질을 부호화한다. 네프린은 세포부착분자 (cell-adhesion molecule)를 이루는 면역글로불린 군 (immunoglobulin family) 의 한 구성원이다. 네프린은 특이적으로 사구체 발세포의 세극막 (slit diaphragm) 에 위치한다.
이환 된 핀란드 가족을 대상으로 한 초기 연구를 통해 질환군에서 차별적으로 관찰되는 네 종류의 NPHS1 돌연변이가 밝혀졌다.
발세포를 구성하는 단백질 중 포도신 (podocin) 을 부호화하는 NPHS2 유전자의 돌연변이는 스테로이드 내성 신증후군 (steroid-resistant nephritic syndrome; SRN) 발병에 관여 한다고 알려져 있다. 반면 세극막 (slit diaphragm) 을 구성하는 단백질 중 네프린을 부호화하는 NPHS1 유전자의 돌연변이는 CNF 발병에 관여한다. 하지만 최근 연구에 따르면, NPHS1 돌연변이를 동반하지 않는 CNF 환자 일부에서 NPHS2 돌연변이가 발견되기도 한다.

Symptom

대부분의 CNF 환자들은 미숙아로 (35-38주) 태어나고 저체중 출생아이다. 태반은 거대해서 출생체중의 25% 이상을 차지한다. 태아 절박가사가 흔하고 뼈 형성의 지연으로 두개봉합이 넓게 분리되어있다. 영아들은 대부분 작은 코와 낮게 위치하는 귀를 가진다. 골반, 무릎 및 팔꿈치 관절의 굴곡변형은 거대 태반에 의한 이차적인 결과로 생각된다.
부종은 환자의 절반에서 출생 시 또는 생후 1주 이내에 관찰된다. 현저한 복수를 동반하는 중증의 신증후군은 모든 환자에서 3개월 이내에 나타난다.
질병의 초기에 단백뇨는 혈뇨를 동반하지 않는 단독적인 소견으로 나타난다. 질병이 진행하는 동안 선택적 여과기능 장애가 발생하여 신장을 통한 단백 소실은 현저한 저알부민 혈증과 저감마글로불린 혈증을 동반하게 된다.
상기 이상 소견들로 인해 환자들은 영양결핍 및 성장부전을 보이게 되고 세균 감염 (복막염, 호흡기 감염) 및 중증 신 증후군으로 인한 혈전 색전 성 합병증에 취약하게 된다. 티록신 결합 단백의 신장 소실로 인한 갑상샘 저하증도 흔하게 관찰된다.
초기 혈중 요소질소 (BUN) 및 크레아티닌 농도는 정상이다.
신장 초음파 상 고에코의 비대한 신장이 관찰되고, 정상적인 피질-수질 간 분화는 관찰되지 않는다.
말기신부전은 3세에서 8세 사이 예외 없이 발생한다. 장기적인 생존은 투석과 신이식과 같은 적극적인 지지요법으로만 가능하다.

Diagnosis

질병 초기 신 생검 조직의 광학현미경 소견은 경미한 메산지움 세포증식과 메산지움 기질 증가이다. 면역형광검사 상 면역 침착물은 관찰되지 않는다. 시간이 지날수록 메산지움 기질 증가가 진행하여 사구체 경화증이 동반된다.
CNF에서 세뇨관 간질 (tubulointerstitial) 의 변화는 뚜렷하게 나타난다. 근위 세뇨관의 불규칙한 소구성 확장이 가장 두드러진 소견이다. 질병이 진행될수록 간질의 섬유화, 림프구 및 형질세포의 침윤, 세뇨관의 위축, 사구체 주위 섬유화가 사구체 경화증에 병행하여 나타난다.

Treatment

CNF의 신 증후군은 면역질환이 아니기 때문에, 항상 스테로이드와 면역 억제제에 내성을 보인다. 표준보조치료법은 다양하다. 매일 또는 격일 알부민 정맥주입, 감마글로불린 보충, 고단백 저염식이, 비타민 보충, 티록신 보충, 감염 및 혈전성 합병증의 예방이 이에 해당한다. 영양소들은 튜브영양 또는 정맥영양을 통하여 보충된다.
다양한 보조치료법에도 불구하고 합병증의 병발 빈도는 높고 대개 성장과 발달 지연이 동반된다. 결과적으로, 신부전으로 진행하기 이전 단계에서 다량의 단백 소실을 막기 위해 양측 신장 절제술이 불가피한 사례들도 있다. 이 경우 신장 이식이 가능한 8-9 kg의 체중에 도달할 때까지 투석을 받게 된다. 이식 후 신증후군의 재발은 관찰되지 않는다.

Prenatal diagnosis

CNF는 이른 태아기부터 발현되고, 재태 연령 15-16 주부터 시작한다. 첫 증상은 태아의 단백뇨이고, 이로 인해 양수 내 알파태아단백 (alpha-fetoprotein) 농도가 10배 이상 증가 하게 된다. 비교적 작은 정도이지만 산모의 혈중 알파태아단백 농도 상승도 병행한다. 이러한 변화들이 질병특이적인 소견은 아니지만, 고위험 가족에서는 CNF의 산전 진단으로 사용될 수 있다. 현재로서는 산모 혈청 AFP 측정이 일반적인 선별검사로 사용될 수 있는 유일한 방법이다. 특정 돌연변이가 밝혀진 CNF 아이를 출생한 경험이 있는 가족에서는 NPHS1의 유전자 분석이 가장 정확한 산전진단법이다.
1) 양수 내 또는 산모 혈중 알파태아단백 (alpha-fetoprotein) 농도 상승: 비특이적 검사, 고 위험 가족에게만 시행되는 선별검사로 사용
2) 유전자 검사: 유전정보를 알 수 있는 가족 내에서 microsatellite 를 이용한 연관분석을 시행.
3) 가족 내 이환 된 자손의 원인 돌연변이가 밝혀진 경우 영양막 세포 조직을 이용하여 유전자 분석 (하플로타입 분석 :haplotype analysis) 을 시행