Disease name

Neurodegeneration with brain iron accumulation
Neurodegeneration with brain iron accumulation

Keyword

Dystonia, Basal ganglia, Pantothenate kinase-associated neurodegeneration, PKAN, Hallervorden-Spatz syndrome, Neurodegenerqation with brain iron accumulation, NBIA

Definition

<정의>

NBIA는 진행하는 추체외로 질환, 뇌 (주로 기저핵)의 철분축적을 특징으로 하는 질환군이다. NBIA는 PKAN, HARP syndrome, aceruloplasminemia, neuroferritinopathy 등으로 세분한다.

<진단기준>

(1)PKAN
PKAN은 임상증상과 함께 특징적인 MRI 소견이 있을 때 의심할 수 있다. PANK2 유전자의 발견으로 PKAN의 2가지 임상형태가 기술되었다. 발병연령과 질병의 진행속도에 따라 classic form과 atypical form으로 나눈다.
*PKAN의 핵심증상
- 추체외로 증상 (다음 중 하나 이상을 포함할 것)
①근긴장이상
②강직
③무도무정위운동
- 발병연령
①classic form은 10세 이전에 발병한다.
②atypical form은 흔히 10-20대 이후에 발병한다.
- 보행 불능
①classic form은 10-15세에 주로 발생한다.
②atypical from은 15-40세에 주로 발생한다.
- “eye of the tiger”
T2-강조영상 (1.5 T 이상) MRI에서 관찰되는 소견으로 모든 하나 또는 둘 이상의 PANK2 유전자 돌연변이가 있는 모든 환자에서 볼 수 있다.
- 확증 소견
①추체로 소견: 경직 (spasticity), 바빈스키징후
②망막변성 또는 시신경 위축: classic PKAN의 2/3는 색소성 망막변증을 보인다. 비록 이는 질병의 초기에 발생하지만 망막전위도 (electroretinogram, ERG)이나 시야 검사 등을 하기 전에는 인지하지 못하는 경우가 많다.
③유극적혈구증 (Red blood cell acanthocytosis): PKAN 환자의 일부에서 유극적혈구증이 관찰되었다. plasma pre-beta lipoprotein fraction이 낮거나 결핍됨
④상염색체 열성에 합당한 가족력 (근친결혼 포함)
(2) NBIA의 배제소견
①구리대사의 이상 또는 윌슨병의 증거가 있을 때
②전자현미경, 효소활성도검사에서 neuronal ceroid lipofuscinosis의 증거가 있거나 이와 관련된 6 유전자에서 DNA 돌연변이가 있을 때
③헌팅톤병이나 다른 상염색체 우성으로 유전되는 운동질환의 가족력이 있을 때
④caudate atrophy
⑤beta-hexosaminidase A deficiency 또는 GM1-galactosidase deficiency

Incidence

믿을만한 유병률 조사는 없다. 기존의 연구들을 바탕으로 소수의 환자들을 포함한다고 하면 유병률은 백만 명에 1-3명 정도로 추산된다. 일반인구에 적용하면 보인자는 275-500 명에 한 명 꼴이다.

Mechanism

알려진 NBIA의 대부분은 상염색체 열성의 형태로 유전된다.
PKAN은 pantothenate kinase 2의 결핍 또는 부족으로 발생한다. PANK2 유전자는 인간에 존재하는 4개의 pantothenate kinase 유전자 중 하나로 염색체 20p13-p12.3에 위치하며 pantothenate kinase 2를 encoding 한다. pantothenate kinase는 CoA biosynthesis에서 주요한 조절 효소로 cytosolic phosphorylation of pantothenate (vitamin B5), N-pantothenply-cysteine, pantotheine에 촉매 작용을 한다. pantothenate kinase 결핍은 N-pantothenoyl-cysteine과 pantetheine의 축적을 일으키는 것으로 생각되며 이 물질들은 직접 세포 독성을 유발하거나 iron chelator로 작용하여 free radical 손상을 일으킨다. pantothenate kinase 2 결핍 역시 CoA 결핍을 초래하고 CoA의 요구가 높은 조직에서 세포막의 생합성의 결함을 유발한다.
HARP syndrome은 PKAN disease 스펙트럼의 하나로 간주되고 있다.
aceruloplasminemia는 ceruloplasmin을 encoding 하는 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다.
neuroferritinopathy는 ferritin light chain 유전자의 돌연변이로 발생한다.

Symptom

(1)Classic PKAN
어린 나이에 신경학적 증상이 나타나고 진행속도가 빠르다. 신경학적 이상은 일차적으로 추체외로 증상 인 근 긴장이상, 구음 장애, 강직이다. 근 긴장이상은 항상 존재하며 가장 초기의 증상이다. 두개와 사지의 근 긴장이상이 흔하며 혀가 다치기 쉽고, 가끔 전체 치아를 발치 해야 할 경우도 있다. 극심한 뼈의 긴장과 골다공증의 조합으로 장골에 비외상성 골절이 발생할 수도 있다. 추체로 침범도 흔하여 강직과 과 반사, 바빈스키 징후가 나타날 수 있다. 경련발작은 드물다. classic form의 2/3 환자에서 색소성 망막변성이 관찰된다. 망막변성은 특징적인 임상 경과를 보이는데, 야맹증이 있다가 가장자리 시야결손이 있고 궁극적으로 실명하게 된다. 시신경 위축은 PKAN에서 종종 관찰된다.
PKAN의 임상 양상은 아주 균일하다. 어린 소아, 주로 6세 (평균 3.4세) 이전에 발생한다. 가장 뚜렷한 증상은 강직, 근 긴장 이상, 경직으로 인해 걸음걸이가 이상해지고, 망막병증을 가진 환아에서 시야결손이 발생하는 것이다. 일부의 소아에서는 발달지연이 있으며 주로 운동기능의 발달지연이지만 간혹 전반적인 발달지연을 보일 수도 있다.
PKAN은 진행하는 질환으로 그 속도는 발병연령에 다라 다르다. 어린 연령에서 발병할수록 진행속도가 바르다. 환자들은 1-2개월에 걸친 급속한 장애를 경험한 후에 비교적 긴 안정기를 갖게 된다.
PKAN으로 조기 사망할 수도 있지만 수명은 다양하다. 건강관리의 향상으로 다수의 환아들이 성인기까지 생존할 수 있게 되었다.
(2)Atypical PKAN
classic form보다 늦은 나이에 발병하고 서서히 진행하며, 더 다양한 임상양상을 보인다. 언어장애가 뚜렷하며 단일 증상 또는 동반증상으로 나타난다. 30세 이전 (평균 13.6세)에 증상이 발생한다. 언어장애에는 동어반복증 (palilalia), 속어증 (tachylalia), 구음장애 (dysarthria) 등이 있다. 인격장애 (충동성과 폭력성), 우울증, 심한 감정기복 등의 정신질환도 흔하다. 또한 운동 또는 음성 틱을 보일 수도 있다. 강직, 과반사, 기타 다른 추체로 증상이 흔하며 결국엔 독립보행을 할 수 없게 된다. 보행 중에 “freezing”을 보일 수도 있는데 특히 모퉁이를 돌거나 표면변화가 있을 때 확연하며 파킨슨병으로 의심하기도 한다. 망막병증은 드물게 나타나며 atypical disease와 관련된 시신경위축은 보고되지 않았다.
(3)HARP 증후군
HARP (hypoprebetalipoproteinemia, acanthocytosis, retinopathy, and pallidal degeneration)은 PKAN의 스펙트럼의 일부이다.
(4)NBIA
NBIA는 PKAN의 진단기준을 만족하지만 ‘eye of the tiger’ 징후 또는 PANK2 유전자 돌연변이 (혹은 CP, FTL 돌연변이)가 없는 경우를 일컫는다. brain MRI에서는 PKAN과는 확연하게 다른 소견을 보인다. NBIA는 T2 강조영상에서 담창구는 불균일하게 저신호를 보인다. NBIA에서 다른 부위의 기능적, 방사선학적 이상 소견으로는 소뇌위축이 흔하지만 PKAN에서는 드물다. 경련발작은 NBIA에선 뚜렷하지만 PKAN에서는 드물게 발생하다.
(5)Neuroferritinopathy
neuroferritinopathy는 상염색체 우성으로 유전되며 비교적 classic form보다 늦은 나이에 발병하는 기저핵의 질환이다. 헌팅톤병과 비슷한 양상의 추체외로 증상 인 무도무정위운동, 근긴장이상, 강직, 경직)을 보인다.
(6)Aceruloplasminemia
상염색체 열성으로 유전되며 대뇌와 내장기관에 철분이 침착하는 질환이다. 고전적 삼 징후는 망막변성, 당뇨, 다른 NBIA와 구별되는 신경학적 질환이다. 주로 25-60세에 발병한다.

Diagnosis

brain MRI는 모든 NBIA에서 가장 중요한 진단수단이다. MRI를 통해 생존 전에도 NBIA를 진단할 수 있게 되었다. NBIA와 연관된 방사선학적 변화는 기저핵의 철분 침착이며, T2 강조영상에서 담창구와 흑색선조체의 저음영을 관찰할 수 있다.
MRI는 NBIA의 세부 감별진단에도 유용하며 ‘eye of the tiger’가 있으면 PKAN으로 진단할 수 있다. brain MRI는 특이도와 민감도가 높아서 PANK2 유전자 검사가 필요한 대상을 선별하는데 도움을 준다. MRI는 증상이 없는 형제자매의 진단에도 이용된다. atypical PKAN도 classic form과 마찬가지로 질병의 아주 초기에 볼 수 있다. HARP syndrome으로 진단받은 환자들에게서도 ‘eye of the tiger’를 관찰할 수 있다.
PKAN의 분자유전학검사의 초점은 PANK2 coding sequence의 돌연변이를 밝히는데 있다. PANK2 유전자는 7개의 exon으로 구성되어 있으며 모두 유해한 돌연변이가 알려져 있다.
임상적으로 NBIA의 증거를 보이는 약 50%의 환자들은 PANK2 유전자 돌연변이를 보이는 것으로 예측된다.
aceruloplasminemia는 ceruloplasmin을 encoding하는 CP 유전자 돌연변이로 인해 ceruloplasmin ferroxidase 활성도 결핍을 일으키고 결국 철 대사 이상을 초래하는 질환이다. aceruloplasminemia는 임상적으로 의심되는 증상이 있을 때 혈청 ceruloplasmin 결핍과 다른 검사 소견 인 혈청에서 구리농도 저하, 철 농도 저하, 높은 ferritin, 간의 철 농도 증가 등이 있을 때 진단할 수 있다.
neuroferritinopathy는 ferritin light chain (FTL, 19q13.3-q13.4)의 돌연변이로 인해 발생하며 검사는 임상연구 수준에서 가능하다.

<감별진단>

PKAN는 brain MRI를 통해 다른 NBIA와 감별할 수 있다.
NBIA를 감별하기 위해 T2 강조영상이 포함된 MRI를 시행한다. 감별해야 할 다른 질환은 다음과 같다.
①Neuronal ceroid lipofuscinosis
②Childhood-onset hereditary ataxias (특히 SCA3, SCA7)
③Dystonia (특히 DYT1, Leigh syndrome)
④Neuroacanthocytosis syndrome
⑤Juvenile Huntinton disease
⑥Choreoacanthocytosis
⑦Infantile neuroaxonal dystrophy
⑧Lesch-Nyhan syndrome
⑨Wilson disease
⑩Recessive hereditary spastic paraplegia
⑪Juvenile-onset neuroaxonal dystrophy
⑫Tourette syndrome

Treatment

치료는 주로 근 긴장이상 조절을 목적으로 근육 내 보톡스 주사, 척수강 내 baclofen 주입 등이 이루어지며 성공률은 다양하다. ablative pallidotomy/ thalmotomy는 일시적으로 근 긴장이상을 없애줄 수 있으나 수술 후 1년 정도 후에 다시 재발하는 것으로 알려져 있다. deep brain stimulation은 제한된 소수의 환자에서 시행되며 그 효용성에 대한 연구들이 진행되고 있다. 경구 투약이 도움이 되는 것으로 보이며, baclofen이나 trihexyphenidyl 등이 있다. iron chelating agent가 시도되고 있으나 뚜렷한 효과는 알려져 있지 않다. 신경학적 이상 소견이 나타나기 전에 전신의 철결핍을 유도하는 방법이 제한적으로 시도되고 있다. levodopa/carbidopa, bromocriptine 등의 치료는 다른 NBIA에는 효과를 볼 수 있으나 PKAN에는 도움이 되지 않는다.
질환이 진행함에 따라 극심한 고통이 수일에서 수주간 지속될 수 있다. 특히 교정할 수 있는 통증의 원인, 예를 들어 위장관 출혈, 요로감염, 골절 등을 찾는 것이 중요하다. 걷지 못하는 환자에서 병발하는 골다공증은 심한 근 긴장이상으로 인한 골절의 위험성을 높힌다.
PKAN 환자에서 남은 효소활성도의 존재는 고농도 pantothenate (PANK2 효소기질)의 치료가능성을 제시한다.

Prenatal diagnosis

발단자 (proband)에서 적어도 하나 이상의 돌연변이가 발견되면 NBIA에 대한 25%의 위험 임신에 대한 산전진단이 가능하다. 15-20주에 양수검사나 10-13주에 융모막검사를 통해 태아세포를 얻을 수 있고 DNA 분석을 할 수 있다.

Genetic counseling

<유전양식>

Pantothenate kinase-associated neurodegeneration (PKAN)은 상염색체 열성의 형태로 유전된다.

Risk to Family Members

(1) 발단자의 부모환아의 부모는 obligate heterozygotes (보인자)이며 하나의 mutant allele을 가지고 있다. Heterozygote는 증상이 없다.
(2) 발단자의 형제자매들 개념적으로 발단자의 형제자매는 이환되었을 확률이 25%, 이환되지 않은 보인자일 확률이 50%, 보인자도 아니고 이환되지 않았을 확률이 25% 이다. 일단 형제자매가 이환되지 않았을 경우 (전형적인 발병연령 이후에도 증상이 없을 경우) 보인자일 확률은 2/3이다.
(3) 발단자의 자녀
발단자가 자녀를 갖는 경우는 매우 드물다. PKAN의 후손들은 obligate heterozygotes (보인자)이다. 발단자의 배우자가 질병을 유발하는 유전자를 가진 보인자일 경우 발단자의 자녀도 이환될 수 있다.
(4) 다른 가족들
발단자 부모의 형제자매들이 보인자 일 확률은 50% 정도이다.
(5) 보인자 발견
발단자에서 돌연변이가 발견되면 다른 가족 구성원들에 대한 보인자 검사가 가능하다.