Disease name

제 1형 당원 축적 병
Glycogen storage disease type 1

Definition

I형 글리코겐증 (von Gierke 병)은 혈당 증 조절의 핵심단계인 포도당-6-인산(G6P) 체계의 기능이상이 원인인 질환이다.

간 생검에서 효소 활성도를 분석해서 포도당-6-인산화 효소나 translocase의 결핍을 증명.

Incidence

제 I형 당원 축적 병(GSD I)은 드문 질환으로 발생률은 100,000만 출생당 1명으로 추정된다. 4분의 1은 간 형 글리코겐 증으로 대부분 심한 형태이다.

Mechanism

제 I형 당원 축적 병은 포도당-6-인산화 효소 (G6Pase)의 결함이 원인이며 G6P의 촉매 해서 인산과 포도당으로 가수분해된다. 이 반응이 당 혈증의 조절의 핵심역할이며 글리코겐분해와 당 신생의 궁극적인 과정을 조절한다.
제 I형 당원 축적 병은 처음 von Gierke에 의해 1929년에 기술되었다. 1952년에 Cori는 간, 신장, 장과 췌장에 G6Pase의 결손으로 인한 질환을 기술하였다. 기능적 검사에서 체내에서 G6P의 분해가 이루어지지 않음을 확인하였다. 이러한 조건을 Senior와 Loridan은 1968년에 글리코겐 증 Ib로 명명하였다. 촉매단위인 G6Pase는 여러 인산 에스테르 들 (G6P, 만노오즈-6-인산, 카르바밀인산과 파이로인산)과 G6P-특이 양방향 translocase(G6PT1)이 소포체의 내강에 들어가는 것을 가능하게 하며 G6Pase가 그 역할을 수행한다. G6Pase 결함은 제 Ia형 당원 축적병과 관련이 있고 G6PT1의 결손은 제 Ib형 당원 축적 병을 일으킨다. Nordlie등은 1983년에 제 Ic형 당원 축적 병 환자를 기술하였고 인산에 특정한 양방향 translocase (G6PT2)의 결손을 가졌으며 이것은 인산이소포체 부터 분리되어 소포체 외부에서 G6P 가수분해를 일으킨다. 제 Ic형 당원 축적 병의 존재는 G6PT1 유전자에 돌연변이가 확인되면서 논란이 생겼다. 게다가 Lin등은 1999년에 Nordlie등이 기술한 G6PT1 유전자의 어떠한 돌연변이도 발견하지 못하여 또 다른 단백질이 이 질환의 원인이라고 제안하였다. 제 Ib형 당원 축적 병의 존재는 당을 소포체 밖으로 운반하는 G6PT3의 결손에 기인하며 아직 입증되지 못했고 당 수송체인 GLUT7의 cDNA가 이 수송체를 coding한다는 가설은 맞지 않다고 증명되었다.
G6Pase는 분자 구조의 특징은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 쥐의 G6Pase의 cDNA가 Shelly등에 의해 1993년에 분리되었으며 이후 1993년 Lei등에 의해 고도의 상동 성 인간 G6Pase가 분리되었다. 이 유전자는 12.5kb 길이에 5개의 exon을 포함하고 17번 염색체의 12q21에 위치해있다. 이 전구체는 glucocorticoid, 환상 AMP와 인슐린에 대한 여러 반응 요소들을 포함하고 그것의 발현을 조절하는 간세포 핵 인자들에 의해 조절된다. 아미노산서열에 따르면 예측된 구조는 고도의 소수 성 단백질로 357 아미노산 길이에 9개의 막 전위 나선을 포함하고 그것의 N-말단 끝은 소포체내에 위치하고 C-말단의 끝은 세포질 내에 위치한다.
G6P translocase(G6PT) 유전자의 확인은 두 가지로 접근한다. 1998년 Annabi등과 1998년 Fenske등의 연관연구와 단인산염에스테르의 단독 cDNA에 대한 세균성 수송체의 가능한 상동관계를 이용하였다. 유전자는 4.5kb 길이에 9개의 exon을 포함하고 그 중 8개는 간에 표현되었고 11번 염색체의 11q23에 위치하였다.
G6Pase 유전자와 달린 G6PT1유전자는 많은 성인과 태아조직에 표현되나 나중에 발현된다. 이 발현은 특별히 간, 췌장, 신장과 조혈전구체세포에서 중요하다. SV5 변이는 뇌, 심장과 골격근에서 발현되며 Exon VII을 포함하고 이것은 간 효소에서 나타나지 않는 22개의 추가아미노산을 암호화(coding)한다. 간세포내의 G6PT1 유전자 표현은 G6Pase와 같이 당, 인슐린과 환상 AMP에 의해 영향 받는다. G6PT는 고도의 소수 성 단백으로 429아미노산 길이로 간에 있고 10개의 transmembrane 영역으로 구성되고 N과 C-말단은 모두 소포체의 내강에 위치해있다. 이 역할은 G6Pase 체계에 덧붙여 아직 확인되지 않았으나 이는 말초혈액세포에서 조혈전구체세포보다 더 약하고 이로 해 GSD Ib에서 호중구의 이상을 일으킨다.
마침내 새로운 진단 방법이 Verhoeven등에 의해 1999년에 제안되었고 세포 외 단백에 의해 유도되는 산화스트레스의 자극이 phorbol myristate acetate의 존재 하에서 GSD Ib 환자의 호중구 결함을 일으킨다.

Symptom

이 질환은 출생 첫 주에 현저한 간 비대로 발견된다. 돌 때까지는 부드러우나 이후에는 단단해 지거나 결절 성으로 변한다. 또한 금식에 매우 힘들다. 저혈당은 발작과 과 젖산혈증으로 심한 대사성 산 증을 일으켜서 초기의 병의 심각성을 보여준다. 통통하고 둥근 얼굴은 피하 지방 침착 때문이며 (또한 피부 황색 종을 유발) 얇은 사지와 대비되게 배가 나온다. 작은 키, 골 감소 증과 늦은 사춘기 발현이 전형적으로 나타난다. 신장은 대칭적으로 커진다. 혈소판 기능장애는 반상출혈 경향과 출혈을 설명한다.
대사조절이 원할 할 경우 장기 합병증 발생이 지연될 수 있다. 주된 합병증은 간선종(20-30대)의 악성변화 위험, 빈혈, 골 감소 증과 골절, 난소 낭종 등이다. 신장 합병증은 단백뇨발생 전에 증상 없는 사구체의 과 투과를 보이며 이후에 신기능 부전으로 진행할 수 있다. 고 칼슘뇨증이 흔하며 신 결석과 신 석회화로 나타난다. 고 요산 혈증은 거의 통풍, 결석형성, 신 석회화, 신기능부전과 hypocitraturia를 일으키므로 반드시 치료해야 한다. 폐동맥고혈압은 드문 합병증으로 예후가 매우 나쁘다. 지질 이상 혈증은 췌장염의 위험을 높이나 동맥경화증의 위험과 조기 심혈관계 합병증이 높아지지는 않는다.
생식력은 정상이고 여성환자의 상당수에서 임신이 보고되었다. 임신 시 신 침범의 악화위험, 출혈위험과 태아의 대사평형에 대한 자세한 관찰이 필요하다.
제 Ib형은 비슷한 경과를 갖는다. 제 Ia형의 징후들에 더해서 보통 기능이상의 단핵구를 동반한 호중구 감소증으로 잦은 감염이 생기고 구강과 장점막의 궤양과 크론병을 시사하는 염증 성 장 질환을 종종 갖게 된다.

Diagnosis

<기본검사>

금식 후 혈액검사로 저혈당, 고젖산혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증과 고요산혈증을 환자의 절반에서 확인된다.

<간접검사>

혈당반응이 없고 금식환자나 탄수화물이 풍부한 식사 2시간 후의 환자에서 글루카곤 주사(체표면의 1mg/m2)후 고젖산혈증의 악화를 보인다. Galactose 주사(1g/kg)은 저혈당을 교정 못하며 고혈당증을 유도하지 못한다.

<간 생검으로 G6Pase 체계 검사>

GSD I의 생화학적 진단은 간 생검이 필요하며(동결조직이 아닌 생 조직), G6Pase 체계의 다른 구성을 분석할 수 있을 정도로 큰 조직이 필요하다. Homogenate가 유지되는 조건하에 준비되거나 미세 소체막의 집적도(microsomal membrane integrity)가 아닌 가수분해 활성도를 여러 기질을 이용하여 측정된다. 만노스-6-인산(미세 소체막의 집적도 측정), G6P와 파이로인산(pyrophosphate)
*Ia형
Ia 형에서 사용된 기질과 미세소체막의 상태에 관계없이 가수분해 활성도에 결함이 있다.
*Ib형
Ib형에서 미세 소체막이 정상일 경우 G6P의 활성도에 결함이 있다.

Treatment

치료는 근본적으로 식이요법이며 대사이상을 피해서 신경학적 침범을 막고 정상 성장을 가능하게 하고 가능한 장기 합병증을 줄이는 것이 목표이다.
치료는 잦은 식사, 지속적인 야간 구강식이, 늦게 흡수되는 탄수화물 섭취와 과당과 과 젖산혈증을 일으키는 갈락토스의 섭취를 제한하는 것이다.
하루의 열량 섭취는 엄격히 관찰되어야 하며 부족한 섭취는 대사이상(저혈당, 고 젖산혈증과 고 요산증)을 교정 하지 못하며 성장지연을 일으길 수 있고 반면 과다한 섭취는 당원부하를 늘려서 간 비대, 고 지혈증과 비만을 일으킨다. 식이는 고 탄수화물(열량의 60-65%)과 저지방(열량의 20-25%)으로 한다.

<신생아와 영아>

잦은 식이가 추천되며 (하루 5회), 비 위관을 통한 야간의 지속적 식이 공급이 이루어져야 한다.(포도당 8-10mg/kg/min 이후 5-7mg/kg/min)

<18개월 이후>

조리하지 않은 옥수수전분을 밤마다 1-2g/kg/dose로 1, 2회 투여하면 지속적 야간 식이를 대체 할 수 있다.
치료적 보조제로 비타민 보충을 포함하며, 칼슘은 골 감소증을 예방하고 알로푸리놀(allopurinol)은 고요산혈증이 있으면 투여한다. 치료효과는 임상적(성장곡선, 간 비대 정도, 혈압)지표와 생물학적 지표로 평가된다. 생물학적 지표는 식전 혈당증 (> 3.5mmol/dL), 소변젖산 (주간, 야간소변에서 0.6mmol 미만), 중성지방혈증(triglyceridemia), 콜레스테롤혈증, 요산혈증, 단백뇨, 총혈구수(빈혈이 흔하다) 등이다.
문맥대정맥 단락(portacaval shunt)이 과거에는 추천되었지만 매우 제한된 임상적 이득으로 이제는 많이 이용하지 않는다. 합병증의 치료로 식이요법 실패나 간선종이 악성 변화 시 간이식을 하나 외식된 간(explanted liver)가 간 세포 암으로 발전하지는 않는다. 간이식은 저혈당과 다른 생화학적 이상을 교정해주나 제 Ib형에서 호중구 감소증은 교정되지 않고 신장증상도 호전되지 않는다. 신장이식이 심한 신부전 환자에서 시행되었으나 저혈당을 교정하지는 못한다. 제 Ib형 당원 축적 병에서는 과립구 자극제(G-CSF), 과립구-대식세포자극제(GM-CSF)는 호중구 감소증을 교정할 수 있으며 세균감염의 심각도를 줄여 주고 염증 성 장 질환을 완화시킨다.

Prenatal diagnosis

<제 Ia형 당원 축적 병>

이전에 생화학적 검사는 충분히 많은 양의 태아 간 생검이 필요하여 임신 후반기에만 가능 했다. 게다가 쥐의 간과 신장에서의 G6Pase 체계의 개체발생에 대한 연구로 태아 간내에서 약하게 표현된다는 것이 밝혀져서 생화학적 진단 오류를 설명하였다. 가족 내에서 돌연변이의 확인 이후로 비침습적이고 쉽고 믿을 만한 분자적 진단기술이 가능해졌다.

<제 Ib형 당원 축적 병>

유전자가 밝혀지기 전에는 진단이 불가능 하다. 분자 연구는 가족적 돌연변이가 확인되면 신뢰할 만 하고 수행하기 쉽다.

Genetic counseling

가족 내에서 돌연변이의 확인은 대가족의 이형접합체 구성원의 진단을 가능하게 해주고 유전상담에 도움이 된다. 일반 인구에서 질환의 희소성과 대부분의 환자에서 식이조절에 반응이 좋아서 산전진찰의 필요성을 줄여준다. 그럼에도 불구하고 몇몇 환자들은 식이요법에 반응이 나빠서 간이식이 필요하게 된다. 게다가 GSD Ib에서는 종종 심한 감염과 염증 성 장 증후군이 동반된다.