Disease name

바터 증후군
Bartter syndrome

Keyword

바터 증후군, 이뇨제 남용, 저칼륨혈증, 고레닌혈증, 고알도스테론혈증 (2차성 고 레닌혈증), 고칼슘뇨증, 저마그네슘혈증, 대사성 알칼리증 (저칼륨혈증), 신장석회증

Definition

바터 증후군은 신장의 기능이상의 결과물로 체액의 양과 구성을 적절하게 조절하지 못하게 된다. 특징적으로 바터 증후군의 유전적 결손으로 사구체에서 여과된 체액과 전해질의 약 30%을 재흡수하는 헨레 고리의 기능이 손상된다. 여러 유전자의 변이로 바터 증후군이 발생한다(유전적 이종성).

Mechanism

바터 증후군은 상염색체열성(1~4형) 또는 상염색체우성(type 5형)으로 유전된다. 현재까지 바터 증후군은 적어도 5개의 유전자 관련되어 있고 5개의 형태로 분류된다.
1형 바터 증후군은 15번 염색체의 SLC12A1 유전자 변이와 연관되어 있고 그 유전자의 생산물인 NKCC2 또는 BSC 단백질은 NCCT/TSC(다른 세뇨관 증후군인 지텔만 증후군에서 변이되는 용해 성 운반체)와 매우 유사하다. BSC 단백질은 헨레 고리에서 나트륨, 염화물, 칼륨을 재흡수 하는 부위이며 고리작용 이뇨제인 furosemide의 작용부위이다.
2형 바터 증후군은 KCNJ1 유전자(염색체 11q21-25)와 연관 있으며 3형 바터 증후군은 CICNKb 유전자(염색체 1p36)와 연관 있다. 각각의 유전자의 생산물은 ROMK/CICN-kb 단백질로 헨레 고리에서 적절하게 전해질을 재흡수 하는데 필요한 단백질들이다. 이 단백질들의 기능이상은 결국 같은 영향을 미치게 된다.
4형 바터증후군은 BSND 유전자와 연관 되어 있으며 이 유전가 코딩 하는 Barttin 단백질은 3형 바터증후군의 관련 유전자가 코딩 하는 염화물 통로(CICN-Kb)의 베타구성체이다.
5형 바터증후군은 CASR 유전자(염색체 3q13.3-q21)와 연관되어 있으며 이 유전자의 생산물은 세포막 칼슘수용체(CaR)이다. 가족성 상염색체 우성 저칼슘혈증(ADH)이 세포막 칼슘수용체(CaR)의 유전자 변이와 관련 있다. 세포막 칼슘수용체의 변이로 혈중 칼슘농도에 대한 부갑상선세포의 감수성이 증가되고 낮은 칼슘농도에서 PTH 분비가 감소된다. 헨레 고리의 굵은 상행각에 위치한 신 세뇨관 세포에서는 세포막 칼슘수용체가 활성화되어 칼슘과 마그네슘의 재흡수를 저해한다. 이런 경우 2형 바터 증후군과 같은 임상 증상이 나타난다. 증상은 기본적으로 저칼슘혈증과 관련되고 체액과 전해질 이상은 칼슘 질환의 생화학적 지표에서만 나타나게 된다. 바터증후군를 동반한 상염색체우성 저칼슘혈증 또는 5형 바터증후군은 둘 다 이 질환을 뜻한다.
임상적으로 비슷한 생화학적 지표에도 불구하고 1형과 1형 바터증후군에 비해 3형과 5형 바터증후군이 임상증상이 덜하다. 4형 바터증후군의 특이증상은 선천적 감각신경성 난청이다. 1형과 2형 바터증후군는 대부분 산전 형 또는 영아 형에 해당하며 특히 중증이다.
5개의 유전자에서 많은 유전자 변이가 확인되었고 작은 구성적/기능적 변화에서부터 완전한 결손까지 다양한 효과를 나타나게 된다.

Symptom

신장의 여러 기능 가운데 중요한 것은 사구체에서 혈액을 여과하고 사구체에서 여과된 체액에서 필요한 구성성분들을 신 세뇨관에서 재 흡수함으로 체액의 구성과 양을 조절하는 것이다. 바터 증후군에서는 유전자 결손으로 헨레 고리 특정부위에서 나트륨, 염화물을 재 흡수하는 단백질의 기능에 이상이 발생한다. 칼륨, 칼슘, 마그네슘과 같은 다른 이온과 물의 재흡수에도 직/간접적으로 영향을 주게 된다. 매일 헨레 고리에서 상당량(여과된 양의 30%)의 나트륨, 염화물이 재흡수 되기 때문에 재흡수 장애는 심각한 결과를 초래한다. 그러나 결손의 범위는 환자마다 다양하고 바터 증후군의 임상형태도 경증에서 중증까지 다양하다.
바터 증후군에서 세뇨관 결손의 첫 증상은 소변양의 증가이다. 이로 인해 전형적인 증상인 다뇨, 야뇨, 야뇨증이 아동기 후기 또는 청소년기까지 나타난다. 다량의 물이 소실되기 때문에 바터 증후군환자들은 다갈 증상이 있다. 다량의 소변은 이미 태아시기에 나타나 임신합병증으로 양수과다증, 과소 체중아의 조숙분만 등을 초래한다. 출생 몇 달 또는 몇 년 안에 드러나지 않는 탈수가 일어나며 구토, 발열, 섭식장애, 성장장애가 청소년후기까지 나타나게 된다.
혈액 내 나트륨, 염화물의 주요 기능은 간질 공간과 혈액 내 체액량을 조절하는 것이 때문에 바터증후군의 또 다른 특징으로 혈관 내 체약량이 줄게 되어 혈압이 떨어진다. 적은 혈액량으로 레닌과 알도스테론의 분비가 증가되고 레닌-안지오텐신 II-알도스테론 호르몬 계통이 활성화된다.
신장자체의 사구체 옆 장치에서 레닌 분비가 증가되며 사구체 옆 장치는 과다비대 된다. 레닌 분비는 주로 프로스타글란딘 E의 신장 생산 증가로 자극된다. 프로스타글란딘 E는 모든 보인자의 억제작용(유전자 변이 또는 이뇨제의 약리학적 효과)과 연관되어 있는 것으로 알려져 있다.
바터증후군를 발견하게 되는 주요 전해질 이상은 저 칼륨혈증이다. 그러나 대부분의 중증형태(출산전 바터증후군)에서는 중증 탈수가 저나트륨혈증과 저염소혈증과 관련되어 있다. 2형 바터증후군 소아에서는 칼륨 통로(ROMK 단백질)의 기능 이상으로 초기에 고칼륨혈증이 발생하고 신세뇨관이 출생 이후 성숙되면서 전형적인 저칼륨혈증 상태가 된다. 저 칼륨혈증으로 인한 주요 증상은 만성 피로와 근육강도 저하가 있다. 만성피로는 중증 저 칼륨혈증 환자에서 공통적으로 나타나며 근육강도 저하는 마비로 진행되고 심할 경우 구토, 설사를 동반한다. 저 칼륨혈증이 있는 환자는 근육섬유의 파열(횡문근융해) 위험 때문에 활발한 근육운동을 피해야 한다.
가장 심한 형태(출산전 바터증후군, 영아 바터증후군, 신생아 바터증후군, 고프로스타글란딘 E 증후군-NKCC2와 ROMK 유전자 변이로 인함)에서는 만성 탈수와 높은 프로스타글란딘 E 수치가 성상지연, 성장부전, 발열, 구토와 연관되어 있다.
칼슘뇨증은 바터증후군 환자에서 신석회화증을 걸리기 쉽게 한다. 생후 첫 1개월이내에 발생하는신석회화증은 1형과 2형 바터증후군에서 나타나며 4형에서는 일반적으로 없으며 3형에서는 드물다.
5형 증후군은 저칼슘혈증, 낮은 부갑상선호르몬 수치가 특징적으로 나타나며 저칼륨혈증, 알칼리증, 고레닌혈증이 동반된다.
세뇨관 이상과 달리 신장 기능은 정상적이며 투석이 필요하지 않다. 그러나 만성 탈수와 신석회화증은 어느 정도의 신부전을 유발할 수 있다.
청력손실은 4형 바터증후군의 특이 증상이다. 원인인 Barttin 단백질의 변이는 신장과 달팽이관에서 발현되며 Barttin 단백질은 소리의 감각신경 전도에 필요한 단백질이다.
대부분의 바터증후군 환자는 일반적으로 이른 시기에 증상이 나타난다.

Diagnosis

<감별진단>

주요 감별진단은 지텔만 증후군으로 바터 증후군의 저칼슘뇨증 변형으로 알려져 있다. 또한 고리작용 이뇨제 또는 thiazide 이뇨제의 오랜 복용이 바터 증후군과는 구별되지 않는 전해질 이상을 유발한다. 약물 복용력을 정신적인 문제로 부정하는 경우에는 진단이 힘들어 진다. 섭식장애(식욕부진/거식증)을 앓고 있는 환자에서 스스로 구토를 하는 경우 바터 증후군과 같은 전해질 이상을 나타낸다. 염류코르티코이드의 과잉생산 또는 결손이 있는 경우 저칼륨혈증 알칼리증이 발생할 수 있으나 바터 증후군과는 달리 레닌 수치가 낮고 혈압이 높다.
영아기부터 소아기까지 바터 증후군은 탈수과 성장부전을 유발하는 유전적 이상질환과 감별해야 한다. 이에 해당하는 질환은 신성 요붕증, 낭성 섬유증, 거짓저알도스테론증, 선천부신과다형성 등이 있으나 생화학적 지표를 통해 쉽게 감별진단 가능하다.

Treatment

현재 바터 증후군은 완치가 불가능하며 탈수와 전해질 이상(저칼륨혈증, 저마그네슘혈증)을 교정하는 것이 주요 치료이다. 단순히 한가지 전해질을 다량 복용하는 것은 소변으로 배설되는 양도 증가되기 때문에 효과가 미비하다. 소금섭취량을 늘리는 것도 칼륨의 소변 배설을 증가시키기 때문에 해로운 효과를 나타나게 된다. 중증 형보다 덜한 증상을 보이는 환자는 적인 소금섭취량으로도 균형을 맞출 수 있으며 혈중 칼륨 수치를 쉽게 조절할 수 있게 해준다. 영아는 신장이 아직 최대 재흡수 기능을 갖춘 상태가 아니기 때문에 상황에 따라 체액과 전해질의 적절한 보충이 필요하다. 보편적으로 사용되는 다른 약제는 항 프로스타글란딘 효과를 지닌 비스테로이드성 항염증약으로 조기발병 환자(1형, 2형, 4형에서 나타나는 산전형 바터증후군, 고프로스타글란딘 E 증후군)에서 첫번째 선택약제이다. 항 프로스타글란딘 약제들의 부작용이 잘 나타나 오랜 기간 사용할 경우 순응도가 떨어진다. 마지막으로 스트레스 상황(전신질환, 수술, 외상)에서는 혈중 전해질 수치가 빠르게 변화하여 신속하고 강력한 정맥치료가 필요하다는 것을 명심해야 한다.

Prenatal diagnosis

바터 증후군의 출산 전 진단은 ROMK 변이와 2형 바터 증후군인 경우를 위해 시행되고 재태주수 36주에 양수세포의 유전자 검사로 한다. 진단으로 임신관리가 더 잘 이루어 질 수 있다. (산모에게 항 프로스타글란딘 약제 투여하여 양수과다증의 진행 방지) 신생아의 치료도 출생 시부터 시작할 수 있다. 양수세포의 진단검사는 이환 된 자녀를 둔 산모와 이종성 보인자 일 가능성이 있는 산모(친척 중 환자가 있는 경우)를 대상으로 한다.

Genetic counseling

바터 증후군에 이환 된 자녀를 둔 부모는 향후 임신에서 바터 증후군의 위험 정도를 알고 싶어 한다. 1형과 4형 바터 증후군은 상염색체 열성 유전이기 때문에 위험도가 25%이다. 부모들은 보통 특정 유전자 변이의 보인자로 증상이 없다. 현재까지 이종성 보인자는 전해질 이상이 없는 것으로 보고되고 있다. 그러므로 수송체 유전자의 변이되지 않은 대립유전자로 신 세뇨관 세포의 기능을 수행하는데 충분함을 알 수 있다. 환자의 무증상 형제/자매는 이종성 보인자일 확률이 50%이며 정상일 확률은 25%이다.
3형 바터증후군은 임상양상이 매우 다양하기 때문에(중증 산전 형부터 거의 증상이 없이 성인에서 진단되는 환자까지) 양쪽부모 모두 선별검사를 시행하는 것이 좋다. 혈중 칼륨수치 검사가 민감하고 비용이 적게 드는 선별검사이다. 만약 부모 중 한 사람이 이환 되어 있는 경우 임신 시 자녀가 이환 될 확률은 50%이다.
만약 바터증후군 환자가 건강한 배우자와 결혼한 경우 모든 자녀는 건강한 보인자이다. 만약 배우자가 건강한 보인자인 경우에는 자녀가 이환 될 확률은 50%이다. 환자는 침범된 유전자를 알 수 있으며 배우자가 같은 유전자의 이종성 변이를 가지고 있는지를 확인할 수 있다. 5형 바터증후군에서는 이환 된 부모에게서 태어난 자녀가 이환 될 확률이 50%이다.