Disease name

로베 증후군
Lowe syndrome

Definition

로베 증후군의 진단에는 안구, 중추신경계와 신장을 침범 소견이 있어야 한다. 모든 환자에게 출생 당시부터 선천성 양측 백내장이 존재한다. 신성 판코니 증후군은 생후 몇 개원 내에 발현되며 개인에 따라 정도의 차이가 난다. 때때로 무증상이거나 비전형적인 임상 발현이 있을 수 있다. 신경계 침범 시 저 긴장증과 신생아 무 반사가 특징적으로 나타난다. 운동과 정신발달 지연이 영아기에 발생되고 청소년기에는 공격성과 분노발작과 같은 상동 형 습관이 자주 나타난다. 전두부 돌출, 깊은 눈, 통통한 볼과 흰 살결 등의 얼굴 이상 형태 증이 자주 발현된다.

Incidence

로베 증후군은 50만 명중 1명 가량의 유병율을 보이는 매우 희귀한 질환이다. 미국의 로베증후군연합(LSA)에 따르면 유병율이 100만 명의 거주자 중 1~10 명(남성환자)으로 추정된다(2000년도에 190명의 생존환자, 0.67 x 100만 명의 거주자). 로베 증후군의 이탈리아연합(AISLO)은 34 명의 로베 증후군(33명의 소년, 1명의 소녀) 환자가 2005년도에 있는 것(0.63 x 100만 명의 거주자)으로 추정했다.

Mechanism

<원인>

섬유모세포에서 phosphatidylinositol (4,5) bisphosphate 5 phosphatase, PtdIns (4,5)P2의 활성도가 10% 이하로 저하되면서 질병이 발생한다. 이 효소의 주요 기질인 phosphatidylinositol (4,5) bisphosphate (PiP2)이 로베 세포에서 축적되고 phosphoinositides(세포골격 개형과 막 수송에 중요 역할을 함)와 상호 불균형을 이루게 되어 출생 시 임상증상과 후기 합병증의 원인이 된다.
다음과 같은 이상들이 로베 증후군 환자에서 보고 되었다.
(1) 세포내이입을 조절하는 경로들에서 세포 신호의 변화
(2) 가는근육잔섬유(actin) 세포골격 중합작용의 이상.
(3) 단백질 수송의 이상
로베 증후군의 유전적 이상과 효소 이상이 연구되는 동안 심한 임상 발현의 기전은 아직까지 알려지지 않았다.

<유전학>

로페 증후군은 X연관 형태로 유전된다. 전형적인 증상을 보이는 2명의 여성은 X-상염색체 전위(Xq26 부위 포함)와 연관되어 있고 Nussbaum에 의해 유전자가 복제(clone)되었다. 원인 유전자인 OCRL1은 24개의 exon을 포함하고 있고 OCRL1 단백질을 코딩한다. OCRL1 단백질은 trans-Golgi network에 위치한 inositol polyphosphate 5 phosphathase (2형 5-phosphatase 군에 속함)이다. 현재까지 여러 유전자변이가 발견되었다. 절단변이(무의미돌연변이, splicesite 돌연변이, 틀이동돌연변이), OCRL1의 촉매 구역 내부 또는 외부에서 일어나는 과오돌연변이와 거대결손 형태로 유전자 변이가 일어난다. 체세포돌연변이(태아발달 동안 몇몇 세포 계에서 변이 발생)와 생식세포돌연변이(난자에서 발생하는 돌연변이)가 환자의 4.5%에서 확인되었다. 유전 상담 시 이런 돌연변이들을 고려해야 한다. X연관열성유전질환이므로 일반적으로 남성에게만 발병되나 드물게 X-상염색체 전위로 발병된 여성들이 있다.

Symptom

안구, 중추신경계와 신장의 이상으로 나타나는 증상과 증후가 특징적이다.

<안구>

모든 환자에게서 출생 시 백내장이 있다. 백내장은 태아시기에 결정배아상피의 이동 이상으로 발생한다. 녹내장(환자의 50%) with or without 소눈증 영아기에 발견되나 때때로 그 이후에도 나타날 수 있다. 안구 진탕을 일으키는 망막기능 이상과 무수정체증으로 시력이 손상된다. 각막과 결막 켈로이드(환자의 25%)는 시력 손상을 더욱 악화시킨다.

<신경계>

매우 심한 저 긴장증이 출생 시 나타나며 심 부건 반사가 나타나지 않는다. 저 긴장증으로 흡인 이상이 생기고 영아기에 심각한 호흡기 문제가 발생할 수 있다. 운동발달은 지연되며 자발적인 보행은 일반적으로 3세 이후에 가능하다. 정신지체는 중등도 또는 중증이며 IQ는 50 이하이다. 많은 환자들(87%)이 행동장애를 보이며 자아공격성 또는 타인 공격성, 과민성, 분노폭발과 마무리를 하지 못하는 습관 등이 나타난다. 전형적으로 강박장애가 있다. 18세 이상의 환자 중 50% 정도는 발작이 있으며 8% 이상에서는 열성경련이 있다. Brain MRI상 경한 뇌실 확장증과 다발성 뇌실 주위 낭종 병변이 방관된 환자들에게서 나타난다. 이런 소견은 시간이 지나면 안정화되며 임상적 의의는 입증되지 않았다. 근 전도 검사는 정상이다. 신경과 근육 병리검사에서는 특이할 만한 이상이 없어 병리검사가 진단에 유용하지 않다. 혈중 크레아틴키나아제(CPK)와 아미노전이효소들은 상승되어 있다.

<신장>

신성 판코니 증후군이 제일 특징적이다. 환자에 따라서 신 질환의 정도가 매우 다양하며 나이가 들어가면서 악화되는 경향이 있다. 출생 시 많은 소아들이 무증상이다. 출생 첫 몇 개월 동안 중탄산염, 염류와 수분의 신장성 소실로 인해 첫 증상들이 나타나며 성장장애의 원인이 된다. 이후 20년간 수 많은 환자들이 신부전으로 진행되며 말기신부전 발생으로 투석이 필요하게 된다.
신장이식으로 성공적인 치료를 받은 환자들은 소수이다.

* 신성 판코니 증후군 관련 증상들
- 저분자량단백뇨: 모든 환자에서 나타나며 산전진단에 도움이 될 수 있다.
- 근위신세관성산증
- 신성 인 소모: 신성 구루병, 골연화증과 병적골절을 유발한다.
- 고칼슘뇨증: 판코니 증후군 또는 비타민 D 치료의 결과로 신석회화증과 신장결석증이 발생한다.
- 아미노산뇨
- 저칼륨혈증: 속발성 고알도스테론증과 관련되어 있다.

Diagnosis

<보인자발견>

로베 증후군의 여성 보인자는 세극등 검사에서 94%가 발견될 수 있다. 세극 등 검사상 수정체 겉질의 모든 층에서 방사형으로 퍼져 있는 희색/회색의 구두점 혼탁이 발견된다. Flanking linked marker를 이용한 DNA 분석에서는 이전에 환자에게서 확인된 유전자 결손(이종성)이 나타날 수 있다. 1/3은 새로운 돌연변이로 발생하고 생식세포 모자이크현상도 나타나기 때문에 환아의 엄마 모두가 돌연변이를 보이지는 않는다. 그럼에도 불구하고 환자가 있는 가족들은 산전진단을 해야 한다.

Treatment

<안구>

백내장은 약시를 피하기 위해 빠르게 제거해야 한다. 녹내장을 일찍 진단해서 치료하기 위해 안압은 자주 측정해야 한다. 녹내장 치료에는 항 녹내장 약제를 투여 또는 섬유주절제술과 같은 수술적 치료가 있다. 결막 또는 각막 켈로이드는 치료하기가 힘들다. 인공수정체삽입술은 추천되지 않으며 안경이나 콘택트렌즈 사용이 좋다.

<신경계>

저 긴장증과 그에 의한 합병증을 치료하기 위해서는 초기 재활치료가 필요하다.
튜브 영양법은 초기단계에서 불필요하다. 적절한 심리, 교육, 직업 프로그램을 통해 학습능력을 키울 수 있고 청소년기에 나타나는 잦은 행동장애를 방지할 수 있다.
무반사는 특수한 상태로 치료가 필요하지 않다. 발작은 증상에 따라 약물치료가 필요하다. 청소년기에 일어나는 행동장애와 강박장애 치료에는 의료팀의 전문적인 능력이 필요하다.
신경이완제, 자극제, 벤조디아제핀계열 약제, 항우울제와 같은 약들이 적절히 투여되었어도 부분적인 효과만 있을 뿐이다. Clomipramine, paroxetine과 risperidone 약제 사용시 좀 더 좋은 결과를 얻을 수 있다.

<신장>

신세관성산증은 반드시 확인해서 알칼리 보충제로 치료해야 한다. 알칼리 보충제로는 나트륨/칼륨 구연산염과 나트륨 중탄산염이 있다. 알칼리 보충제의 필요양은 다양하며 혈청 중탄산염 수치를 20 mEq/L 정도로 위지 해야 한다. (용량 1~8 mEq/kg/day, 3회 이상 분복 투여)
신석회화증을 예방하고 신성 칼슘 배출을 줄이는 효과가 있는 칼륨 구연산염이 특히 유용하다.
다뇨 증세가 있다면 수분공급이 필요하다. 염류 섭취는 신성 염류 소실의 정도에 따라 조절되어야 한다.
영아기와 유아기에는 설사가 있을 경우 적극적으로 경구 보충양을 조절해야 한다. 때에 따라서는정맥투여가 필요할 수도 있다.
구루병은 경구 인 보충과 비타민 D 투여로 치료해야 한다. 신성 칼슘 배출이 증가할 수 있기 때문에 과량의 비타민 D 투여는 피해야 한다. 혈청 칼슘과 부갑상선 호르몬 수치를 정상 범위 내에서 유지하고 혈청 인 수치를 2~2.5 mg/dL 이상으로 유지하는 것을 목표로 치료 해야 한다.

<근골격계 이상>

관절의 구축을 피하기 위해서는 예방적 치료가 필요하다. 골감소증과 병적 골절은 구루병 예방을 통해 예방해야 한다.

<다른 임상적 증후들>

잠복고환은 호르몬 치료로 호전되며 수술적 치료가 드물게 필요하다. 성장호르몬 결핍이 확인된 환자에 한해서 호르몬 요법을 사용할 수 있다.

Prenatal diagnosis

배양된 융모막 융모(임신주수 9~11주) 또는 배양된 양수액 세포(임신주수 15~20주)를 이용한 효소 활성도 검사가 가능하다. 만약 직접적인 분자유전검사가 불가능하거나 생식세포 모자이크현상이 의심되는 경우, 또는 확인된 돌연변이의 병원성 역할이 의심되는 경우(무의미돌연변이)에는 반드시 위와 같은 검사를 시행해야 한다.

Genetic counseling

새롭게 발생된 돌연변이(De novo mutation)가 남성 환자들의 30%에서 보고되었다. 생식세포와 체세포 모자이크현상이 4.5%의 환자에서 보고되었다. 로베 증후군은 X연관열성유전질환이며 남성은 보인자가 없다.
엄마가 보인자일 경우 25%는 병에 걸린 아들, 25%는 보인자인 딸, 25%는 병이 없는 아들, 25%는 보인자가 아닌 딸일 가능성이 있다.
아들이 새로운 돌연변이로 발현되었다면 엄마는 보인자가 아닐 것이다. 이런 경우 다른 자녀들이 병에 걸릴 확률은 일반인구에서 병이 걸릴 확률과 같게 된다.
생식세포 모자이크현상이 있는 엄마는 세극등 검사, 효소검사와 분자 검사에서 확인하지 못한다.
로베증후군에 걸린 엄마와 아들은 모두 생식세포 모자이크현상에 대한 산전검사를 시행해야 한다.