Disease name

시스틴 축적증
Cystinosis

Keyword

시스틴 축적증, 시스틴, 상염색체 열성 유전, 시스티아민, 신장이식

Definition

시스틴축적증은 여러 기관과 조직에 시스틴이 축적되면서 기관의 심각한 기능이상을 초래하는 대사성 질환이다. 영아형(신장병증), 중간형(청소년기, 후기발병), 성인형(양성)으로 3가지 형태가 기술되어 있다.

Incidence

신장병성 시스틴축적증이 가장 흔한 형이며 발생율이 소아 100,000~200,000명당 1명 정도로 측정 된다.

Mechanism

세포 리소좀 내에서 단백질이 분해되어 시스틴이 발생한다. 유리된 시스틴은 리소좀막을 통해 세포질로 이동하며 시스테인으로 변화되어 재사용된다. 시스틴 축적증에서는 이송체계에 이상이 발생하여 리소좀 내에 시스틴이 쌓이게 된다.
시스틴축적증은 상염색체열성으로 유전된다. 두가지 측면에서 이 질환의 모든 형태가 같은 유전자와 관여되어 있다는 것을 유추할 수 있다.
첫째, 유전적 소인이 있는 한 가족에게서 영아형과 청소년형 모두가 나타난다.
둘째, 서로 다른 시스틴 축적증 환자들의 섬유모세포에서 유래된 체세포튀기를 이용한 상보성 연구에서는 대사적 이상의 교정이 없었다.
그러므로 유전적 이종성은 없으며 한 개의 유전자에서 일어나는 변이(대립돌연변이)로 임상소견의 차이가 생긴다.

<영아형 시스틴축적증>

과오돌연변이 또는 inframe 결손뿐만 아니라 큰 결손 두 가지(9.5-16 kb, 65kb)도 가장 중증 형태인 영아형 시스틴 축적증과 관련 있다. 양쪽 대립유전자의 결손이 있는 경우에는 단백질의 기능 상실이 발생할 수 있으며 때때로 단백질 생성이 되지 않는 경우도 있다.
65-kb 결손은 동종형태에서 가장 흔한 변이이며 시스틴 축적증 환자의 1/3에서 관찰된다. 유럽의 경우 환자의 75% 가량이 이종형태 또는 동종형태로 65-kb 결손이 있다. 9.5-16 kb 결손은 비교적 단일 가족에서 관찰된다.

<중간형 시스틴축적증>

중간형 시스틴 축적증은 다른 시스틴축적증에 비해 증상이 없다. 증상이 악화되는 원인은 영아형을 일으키는 원인 유전자 변이가 한 대립유전자에서만 일어나고 다른 대립유전자에는 상대적으로 임상양상이 경증으로 나타나는 유전자 변이가 있는 경우, 또는 양쪽 대립유전자에 상태적으로 임상양상이 경증으로 나타나는 유전자 변이가 있는 경우이다.

<성인형 시스틴축적증>

성인형 또는 양성 (또는 안형) 시스틴 축적증에서는 각막 결정과 광선공포증이 특징적으로 나타나는 반면에 신장 질환은 나타나지 않는다. 중증과 경증 형태의 유전자 변이가 각각 다른 대립유전자로 유전되고 경증 형태의 유전자 변이는 신장기능에 영향을 주는 않는 형태이다.

Symptom

<영아형 시스틴축적증>

시스틴 축적증의 증상은 신장 증상과 신장 외 증상으로 구분된다.
(1) 신장 증상
영아형 시스틴축적증은 3~6개월 사이에 첫 임상 증후가 나타난다. 근위세뇨관의 재흡수 장애와 연관 있으며 Toni-Debré-Fanconi 증후군의 여러 가지 소견들이 나타나게 된다. 나트륨과 물의 과도한 배출로 다뇨(하루 2~3리터), 다갈, 구토, 설명되지 않는 발열, 급성 탈수가 일어난다. 성장 지연과 구루병은 인 소실과 저 인산혈증으로 인해 자주 나타나게 된다. 다른 일반적인 증상으로는 당뇨, 세뇨관성 단백뇨 (전반적 아미노산뇨), 근위요세관산성증, 저칼륨혈증, 저요산혈증 등이 있다. 6세 이후로 사구체 여과율이 감소하기 때문에 신세뇨관에서 소실되는 양은 줄게 된다. 주로 10세 이전에 말기 신부전으로 진행한다.
(2) 신장 외 증상
시스틴 축적증 환자에서는 특징적으로 성장지연이 나타난다. 평균 성인 신장은 남자 136.5cm, 여자 124cm 이다. 최근에는 수액과 전해질 보충, 인도메타신, cystamine으로 초기 치료를 하여 성장양상이 호전되었다. 일반적으로 사춘기는 지연된다.

여러 다른 조직과 기관으로 세포 내 시스틴 축적이 발생되어 신장 외 증상이 나타난다. 안구는 질병의 초기 단계에서 침범되고 세극등 검사로 각막과 결막에 시스틴 축적을 확인할 수 있다. 안구부위 침착으로 광선공포증, 눈물 흘림, 안검 연축이 발생한다. 망막의 불규칙적인 말초 탈색도 초기 단계에서 발견된다. 시각장애는 10세 이후에 발생한다.
시스틴 결정이 쿠퍼 세포에 침착 되어 세포 크기가 커지게 되어 간 비대가 발생한다. 간 비대는 환자의 40%에서 나타나고 간문맥 고혈압을 일으킬 수 있다. 비장비대는 적색 속질 안 세포크기 증가로 발생한다.
갑상선 기능 저하증도 사춘기에 흔하다. 갑상선 기능 저하증으로 인한 증상은 드물지만 성장 장애에 기여한다.
주로 복막투석을 받고 있는 환자 또는 신장이식 이후 급성 거부 반응으로 고용량의 스테로이드 주입 받은 환자에서 인슐린 의존성 당뇨병이 보고되었다.
근 쇠약감은 질병의 초기단계에서 관찰된다. 저 칼륨혈증과 카르니틴 결핍 때문에 시작되고 사춘기에는 근육세포 내에 시스틴 결정이 축적되어 이차적으로 근 병증이 발생한다.
중추신경계 침범은 20세 이후에 발생한다. 주요 증상은 보행장애, 연하장애, 진행되는 언어 장애, 지적 기능 소실 등이 있다. 추체로징후와 뇌신경 장애 또한 나타난다.

<중간형 시스틴축적증>

임상적 경과는 다른 시스틴 축적증에 비해 증상이 없다. 첫 증상이 보통 8세 전후로 나타난다. 판코니 증후군의 소견이 덜 심하며 말기 신 질환은 15세 이후에 발생한다.

<성인형 시스틴축적증>

성인형 시스틴 축적증은 보통 무증상이다. 광선공포증을 호소하게 되고 안과의사가 각막에 결정 침착을 관찰하게 되어 진단된다.

Diagnosis

<진단방법>

말초혈액 내 백혈구 또는 섬유모세포의 시스틴 양을 확인해서 시스틴 축적증을 확진 할 수 있다. 시스틴 결합단백으로 시행한 검사가 더 민감하며 이종성 보인자도 확인할 수 있다. 백혈구 내 시스틴 양은 정상인에서는 0.2 nmol/mg이나 영아형은 5~15, 중간형은 3~6, 이종성 보인자는 <1 이다.
의심되는 유전자를 분리하여 감별하는 것이 유전적 진단 기법을 발전시킬 것이다. PCR을 이용한 검사방법이 보고되고 있지만 현재까지는 실용화되지 않았다.

Treatment

치료의 목적은 증상을 완화시키는 것이다. cysteamine 투여하고 말기 신 질환으로 진행 시 신장이식을 하게 된다.

<대증요법>

영아형 시스틴축적증에서 대증요법의 목적은 근위세뇨관의 장애로 발생한 체액과 전해질의 불균형을 교정하는데 있다. 수분 섭취는 소변량에 따라 조절되어야 하며 발열이 있을 때는 수분 섭취량을 늘려야 한다. 중탄산염나트륨과 중탄산염칼륨을 복용하면 혈중 중탄산염 농도가 21~24 mEq/L로 유지되고 저칼륨혈증을 교정할 수 있다. 저하된 세뇨관 재흡수양보다 혈중 중탄산염 농도 올려주는 것은 소변으로 중탄산염이 빠르게 배출되게 하므로 어떤 환자들은 하루 10~15 mEq/kg의 중탄산염나트륨 복용이 필요하다.
하루 1~3mg의 인도메타신 복용하면 수분, 나트륨, 칼륨의 세뇨관성 소실은 극적으로 줄어들게 된다. 이 약제 복용으로 대부분의 환자에게서 필요한 튜브 수유를 끊을 수 있게 된다. 또한 식욕과 성장을 호전시킨다. 나이가 들어가면서 사구체 여과율이 점점 감소하게 되기 때문에 체액과 전해질의 소실과 함께 보충 되는 필요양도 감소하게 된다.
다른 보충요법도 필요하다. 혈중 인수치를 3.7 mg/dL (1.2 mmol/L) 이상 유지하기 위해 인을 하루 1~3g 복용해야 하며 구루병을 예방하기 위해 칼슘, 마그네슘, 비타민 D의 복용이 필요하다. 비타민 D는 cacidiol (25-hydroxyvitamin D)을 하루 10~25 ㎍ 복용하거나 calcitriol (1,25 dihydroxyvitamin D)를 하루 0.25 ㎍ (초기용량) 복용하면 된다. 비타민 D의 용량은 혈중 칼슘 농도에 따라 조절해야만 한다.
카르니틴 공급이 추천되며 초기 용량 50~100 mg/kg/day로 시작하며 정상 범위 내의 혈중 카르니틴 수치를 유지하도록 되어 있다.
TSH 수치의 상승 여부와 상관없이 T4 수치가 9 pmol/L 이하로 감소한 환자는 티록신을 복용해야 한다.

<시스테아민>

시스테아민은 세포 내 시스틴 양을 줄이는 효과가 있다. 시스테아민은 리소좀 내에서 시스틴과 반응하여 시스테인 과 시스테인-시스테아민 복합체를 형성하여 리소좀에서 빠져 나올 수 있게 된다. 시스테아민은 10~50 mg/kg/day 로 점차 증량해야 한다. 세포 내 시스틴 축적을 방지 하기 위해서는 6시간마다 투여 해야 한다.
Phosphocysteamine은 시스테아민과 같은 효과를 나타내며 맛과 향이 나쁘지 않다. 경구 phosphocysteamine은 12시간마다 투여할 수 있다. 시스테아민 중주석산염도 사용 가능하며 환자들의 순응도를 높을 수 있다.
시스테아민 치료는 이미 존재하는 체액과 전해질 소실에 효과는 없다. 그러나 소아에서 초기에 적절하게 사용한다면 성장 호전, 사구체 여과율 유지에 도움이 되고 갑상선 기능 저하증 발생을 저하시킨다. 순응도가 좋지 않은 환자와 늦은 나이에 치료를 시작한 환자들은 큰 효과는 보지 못하지만 신부전으로 진행되는 것을 늦출 수 있다.
시스테아민의 국소적 사용은 각막 결정 침착을 방지하는 데 효과적이며 광선공포증을 줄일 수 있다.

<신장 이식>

말기 신 질환을 앓고 있는 시스틴 축적증 환자에서 특별히 추천되는 치료는 없다. 소아에서는 신장이식이 다른 치료보다 성공적이다. 시스틴 유발 신세뇨관 기능 이상은 이식된 신장에서 나타나지 않지만 간질 세포에는 시스틴이 쌓이게 된다.
그러나 신장 이식 이후 신장 외 시스틴 축적으로 발생하는 장기적인 이환율도 고려해야 한다.

Prenatal diagnosis

산전진단으로 직접측정 또는 배양 이후 측정으로 가능하다. 양수 액 또는 융모 막 융모에서 추출한 섬유모세포에 35S표지 시스틴을 넣어 배양한다. 융모막 융모 채취와 시스틴 결합 단백 검사도 산전진단에 이용할 수 있다.
또한 이환 된 형제/자매의 유전자 변이를 태아에서 확인하는 것도 초기 산전진단에 이용될 수 있다.