Disease name
글루타린산뇨증
 Glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency

Keyword
Neurometabolic disorder, mitochondrial enzyme, Encephalopathy, Carnitine supplement

Definition

<정의 >

Glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency (GDD)는 glutaryl-CoA dehydrogenase (GCDH)의 유전자의 돌연변이로 발생하며 상염색체 열성으로 유전된다. GCDH 유전자는 19번 염색체의 단완에 있다 (19p13.2). 전구물질과 그 유도체가 조직 내에 축적되며 체액과 뇌조직에서 glutaric acid (GA), 3-hydroxyglutaric acid (3-OH-GA), glutaconic acid의 증가가 뚜렷하다.

<진단기준>

진단을 위해 유기산분석검사를 시행한다. 혈액과 소변, 뇌척수액에서 GA와 3-OH-GA이 검출되며 또한 glytarylcarnitine의 농도가 상승되어 있다. 조직에서 glutaryl-CoA dehydrogenase의 활성도가 감소되어 있거나, 분자유전학검사에서 원인 돌연변이가 발견되면 확진할 수 있다.

Incidence
Caucasian에서 신생아 발생률은 30,000-40,000 명에 한 명 정도인 것으로 추산된다. 하지만 GDD가 일상적인 신생아 스크리닝 검사에 포함되어 있지 않기 때문에 정확한 실태는 알 수 없다. 따라서 많은 경우 환자를 놓치기 쉽다.

Mechanism
in vivo, in vitro 연구 결과들은 3-OH-GA와 GA 등 유기산의 축적이 직접 신경손상의 시작에 관여한다는 가능성을 나타내고 있다. 특히 3-OH-GA의 신경손상 기전은 NMDA receptor를 과 자극하여 내인 성 신경독소로 작용하거나 미토콘드리아의 에너지 대사를 억제하여, 세포 내 칼슘의 항상성을 방해하고 산소의 생산을 증가시키는 등 흥분독성작용을 초래하는 것이다.
최근에 연구들은 cytokine이 급성 뇌 병증을 유발하는데 관여하는 것으로 보고 있다.

Symptom

<임상 증상>

유기산대사질환 중에서 GDD는 신경학적 증상이 뚜렷한 세부 질환 군으로 분류된다. 근 긴장 이상증, 운동이상증, 운동실조증과 같은 신경학적인 전형적인 유기산대사질환의 증상 (산혈증, 저혈당, 근병증, 또는 췌장염)과 함께 나타난다.
신생아기와 영아기에는 정상이거나 경미한 증상으로 높은 입천장, 보챔, 머리를 가누지 못하는 정도를 보인다. 뇌병 증 발생 전에 질환을 의심할 수 있는 가장 주요한 증상은 진행하는 대두 증 (progressive macrocephaly)이다.
뇌 발육의 취약기 (6-12개월에 최고조) 동안 진단을 받지 않아 치료를 받지 않은 소아의 75%가 뇌염과 유사한 뇌증과 경련발작이 발생하는데 열성질환이나 예방 접종 후에 유발된다. 적절히 치료하지 않는다면 비가역적인 뇌손상이 발생하고 특히 선조체가 취약하다. 결과적으로 기존에 습득했던 운동능력을 상실하게 근긴장이상과 운동이상을 보이게 된다. 초기에는 지능은 정상이다. 치료를 받지 못하면 전반적, 만성 신경변성이 진행된다.

1) 뇌병증이 발생하기 전의 소아의 비특이적 임상증상
① (계속 진행하는) 대두증, 전두부돌출 (frontal bossing)
② 대근육운동의 발달지연: 머리를 가누지 못함, 근 긴장도 저하, 보챔
③ 수유곤란
2) GDD가 의심되는 임상증상
① Reye-like syndrome (급성 대사성 뇌병증)
② Encephalitis-like encephalopathic seizures
③ (무정위 운동형) 뇌성마비
④ 원인을 알지 못하는 encephalopathic seizure로 혹은 그 이후에 사망한 형제자매
⑤ 신경방사선학 소견: 경막 하 삼출, 수초화 지연, subependymal pseudocyst
3) 강력하게 GDD가 의심되는 임상증상
① 급성 혹은 진행성의 근 긴장이상과 운동이상
② 특이한 신경방사선학 소견: frontotemporal atrophy, isolated bilateral striatal degeneration
③ acute bilateral striatal degeneration으로 사망한 형제자매
④ GDD로 확진된 형제자매

Diagnosis
GDD는 심각한 급성 뇌 손상을 예방할 수 있는 질환이므로 조기발견과 치료가 가장 중요하다. 소변 유기산 분석 (gas chromatography-mass spectrometry, GC-MS)에서 GA와 3-OH-GA를 검출할 수 있다. 드문 경우, stable-isotope dilution assay를 통해서 매우 조심스러운 계측이 필요하다. Tandem mass spectrometry (MS-MS)은 건조혈액에서 glutaryl-carnitine 상승을 조기에 발견할 수 있어서 신생아 스크리닝 프로그램이 널리 사용하고 있다. 신경방사선 검사에서 (뇌초음파, MRI, CT)는 GDD의 특징적인 이상 소견을 볼 수 있다 (frontotemporal atrophy, isolated bilateral striatal degeneration).

<감별진단>

GDD는 병리특징적인 증상이 없고 다른 질환들과 증상을 다양하게 공유하므로, 종종 다른 질환으로 오진되기도 간과하기 쉽다. GDD 환자의 자주 있는 오진은 뇌염, (근 긴장이상) 뇌성마비, 라이 증후군, acute familial necrosis, familial megalencephaly, 영아 돌연사 증후군, 뇌염 후 파킨슨증, 예방접종 후 뇌 손상 등이다. 경막 하 삼출을 동반한 경우 아동학대로 오인되기도 한다.

Treatment
치료의 목적은 encephalopathic seizure를 예방하고 신경질환의 발생을 막는 것이다. 뇌 발달의 취약기에는 저 단백식이 (총 단백질 섭취: 1.5-2.0 g/kg body weight/day), lysine 섭취 제한 (0-12개월: 80-100 mg/kg body weight/day, 1-6세: 50-80 mg/kg body weight/day), tryptopan 섭취 조절 (0-12개월: 17-20 mg/kg body weight/day, 1-6세: 13-17 mg/kg body weight/day)이 필요하며, 특수 조제된 단백질 식사를 하게 된다. 급성 뇌 병증 위기는 6세 이후에는 보고된 것이 없어 특수 조제된 단백질 섭취는 학동기에는 해당하지 않는다. 하지만 저 단백식이는 지속되어야 한다.
경구로 L-carnitine 보충섭취를 하여 (0-12개월: 100 mg/kg body weight/day, 1-6세: 50-100 mg/kg body weight/day, 7세 이후: 50 mg/kg body weight/day) 미토콘드리아막의 acyl-CoA transport를 안정시키고 카르니틴 결핍을 예방한다.
glutaryl-CoA dehydrogenase의 cofactor인 Riboflavin (100-200 mg/day)을 투약하는 경우가 많으나 효과는 증명되지 않았다.

열성질환 중 응급치료의 목적은 단백질의 이화작용을 막고 동화작용을 향상시키는 것이다. 경구로 혹은 비 위관이나 정맥을 통해 에너지 섭취를 증가시킨다. 하루 권장량보다 20-100% 증량하는데 단백질은 제외하고 탄수화물 (20% dextrose 경구투여 또는 정맥으로 포도당 투여)과 지방 (20% intralipid)을 공급한다. 고혈당을 막고 세포 내 포도당 섭취를 보장하기 위해 수용성 인슐린을 투여한다. 자연 단백질 섭취는 24-28 시간 동안 중단하고 이후에 서서히 증량한다. 특수조제 단백질의 섭취는 계속한다. L-carnitine 용량은 2배로 올린다 (100-200 mg/kg body weight/day). 활력징후와 glucose, electrolyte, fluid balance, urea, liver function, blood gas는 주의 깊게 추적 관찰해야 한다.
baclofen (1-2 mg/kg body weight/day)과 benzodiazepine (예, clonazepam, diazepam)은 근긴장이상을 감소시켜 운동기능을 향상시킨다. 더 나이가 많은 환자에서는 보톡스 주사와 척수 강 내 baclofen 주입이 도움이 될 수 있다. 충분히 입증되지 않았지만 다른 약물 인 vigabatrin, esthosuccimide, L-dopa, amantadine 등은 움직임을 도와 줄 수 있으나 효과가 지속되지는 않는 것으로 보인다. 이환된 소아는 씹는 능력이 약하고 연하곤란이 동반된 경우가 많아 충분한 식이 섭취를 하지 못하는 경우가 많다. 하지만 근 긴장도 증가와 심한 발한 때문에 에너지 요구량은 훨씬 증가되어 있다. 적절한 영양상태를 유지하는 것이 장기적인 합병증 예방에 무엇보다 중요하므로 안정적인 영양공급을 위해 경관영양 (tube feeding)을 권유하기도 한다.

Prenatal diagnosis
태아가 이환 된 경우 양수에서 GA 농도가 상승되어 있다. 양수에서 GA 농도를 측정하고나 배양된 양막 세포에서 GCDH 활성도를 재거나 분자유전학 검사를 시행한다.

Genetic counseling
GDD는 25%의 확률로 향후 임신에서 재발할 수 있으므로 이환된 가족들은 유전상담이 필요하다. 부모의 돌연변이 유전자 분석과 가계도 조사를 통해 진단프로그램을 완성한다.