Disease name

중증 근 무력 증
Myasthenia gravis

Definition

중증 근 무력증은 기복현상(fluctuating) 과 다른 질환들과의 유사성으로 인해 가장 도전적인 진단의 분야이다. 진단의 가장 중요한 요소는 병력 및 신체 검진에서 볼 수 있는 기복현상, 피로현상 (fatigable weakness)이며 특히 외 안근이나 연수근육을 침범한다.

<진단기준>

(1) 약물학적 검사 - edrophonium chloride 투여 시 명백한 근력 향상 확인
(2) 반복신경자극검사 (repetitive nerve stimulation, RNS)나 단섬유 근전도검사 (single-fiber electromyography, SFEMG) 등의 전기생리학검사를 통해 일차성 후접하부 신경-근 접합부 질환 소견
(3) 혈청검사에서 AChR antibody, MuSK antibody로 확인

Incidence

중증근무력증은 드문 질환이나 최근의 유병률은 100만 명 당 20명 정도이다. 발생빈도는 100만 명 당 2-10.4명 (Virginia)에서 21.27명 (Barcelona, Spain) 정도로 추산된다. 발병연령은 성별과 나이에 따라 bimodal pattern을 보인다.
40세 이하에서는 여성이 우세하고 (7:3의 비율) 40대에는 남녀의 비가 비슷하고, 50세 이후에는 남성에서 약간 더 호발한다 (3:2이 비율).
소아에서는 중증 근 무력증이 매우 드물다. 선천성 중증 근 무력증은 신경 근 전도의 장애를 초래하는 유전학적 질환이지만 소아 형 중증 근 무력증은 자가 면멱질환이다. 일과성 신생아 중증 근 무력증은 산모의 자가면역성 중증 근 무력증에 연관된 자가항체가 태반을 통해 전달되어 발생한다.

Mechanism

발병원인은 신경근접합부의 후접합부에 위치하고 있는 아세틸콜린 수용체에 대한 직접적인 항체 매개성 (antibody-mediated) T 세포 의존성 (T cell-dependent) 자가면역 공격 (autoimmune attack)이다.
항체양성으로 증명된 중증근무력증에서는 근육 종판에 AChR에 항체가 결합하면서 자가면역 공격이 시작된다. 뒤이은 후접합부막의 손상은 막 표면을 단순하게 하고 AChR의 수와 농도를 감소시킨다. AChR의 기능소실은 운동신경 종말에서 비연속적인 아세틸콜린 분비를 하게되고 신경근 전달의 성공률을 떨어뜨리고 횡문근육의 근위약을 초래한다.
중증 근무력증이나 다른 자가면역질환은 자가항원에 대한 관용 (tolerance)를 잃어서 발생한다. 자가항원에 대한 T 세포의 관용은 흉선에서 이루어지므로 중증근무력증에서는 흉선의 이상이 종종 발견된다. 중증근무력증 환자의 65%에서 흉선비대 (thymic hyperplasia)가 관찰되고 10%에서는 흉선종이 존재한다. 흉선종이 있는 중증근무력증 환자들은 훨씬 심한 전신 근위약을 보이고 AChR antibody 수치가 높으며 전기생리학검사에서도 심한 이상을 나타낸다. 대부분의 흉선종은 양성이고 분화되어 있으며, 피막에 쌓여 있다. 중증근무력증 환자는 흉선종을 배제하기 위해 흉부 CT를 촬영해야 한다.

Symptom

중증 근무력증 환자는 전신의 피로나 통증보다는 특정 근육의 위약과 피로를 경험한다. 근위약은 날마다 그리고 시간마다 다르지만 오후에 더 심하다. 지속적인 운동과 체온증가가 근위약을 증가시킬 수 있다. 비대칭적인 안검하수나 양안의 복시와 같은 안구 무력은 가장 흔한 초기 증상이며, 아주 초기의 인두근육이나 사지의 위약은 드물다.
안구무력은 기복이 있으며 피로 현상이 있으며 가끔 한 쪽 눈을 가리거나 감는 것으로 호전되거나 방향이 바뀌는 안검하수를 보이기도 한다. 신체검진은 단일 뇌신경의 병변으로는 설명할 수 없는 여러 개의 외안근의 비대칭적인 위약을 나타낸다. 동공기능은 정상이다. 중증근무력증에서 안검하수는 일반적으로 비대칭적이며 약한 상안검거근을 보상하기 위해 동측의 전두근 (frontalis muscle)의 수축이 동반되었을 수 있다. 아래에서 위를 보게 하면 과도한 눈꺼풀의 들림이나 Cogan`s lid twitch sign을 관찰할 수 있다.
갑상선안병증이 안구형 근육무력증에 병발할 수 있다. 비록 외안근마비가 두 질환 모두에서 발생할 수 있지만 갑상선안병증은 안검하수가 아니라 외안근의 비대로 인한 안구돌출을 일으킨다. 외안근의 비대는 orbital MRI로 통해 확인할 수 있다.
입을 다무는 근육들은 흔히 중증근무력증의 영향을 받지만 입을 벌리는 힘은 정상이다. 환자들은 사탕이나 질긴 고기를 씹기 힘들어하고, 이를 보상하기 위해 식단을 조절하기도 한다.
대부분의 환자들이 우울하거나 표정이 없는 얼굴 모양을 보인다. 휘파람을 불거나 빨대 사용, 풍선불기가 불가능해진다. 미소를 지으려고 할 때 ‘myasthenic snarl’을 관찰할 수 있다. snarl은 윗입술의 중간부분은 수축하면서 가장자리는 수축하지 않으면서 발생한다. 상방좌우로 눈을 굴리면서 눈을 감으려고 하는 Bell’s phenomenon을 관찰할 수 있다. 얼굴 하부의 근위약이 가벼운 병우에는 볼 풍선을 불게하면 얼굴에 가로주름을 보인다. 더 심각한 근위약인 경우에는 자발적으로 입술을 오므릴 수가 없다.
인두근육의 위약은 구음장애와 연하곤란을 일으킨다. 구개근이 약하면 코를 통해 공기가 빠져나가면서 콧소리를 내게 된다. 이런 현상은 오래 말을 시키면 뚜렷해진다. 액체를 삼키게 하면 코로 역류할 수 있다. 근무력과 관련하여 후두근육의 위약은 쉰, 숨소리가 섞인 목소리와 관련이 있다. 불완전한 성문 닫힘 때문에 삼키는 동안 흡입인 발생할 수 있다. 혀 근육의 위약이 심해지면 환자는 입술 밖으로 혀를 내밀지 못한다. 혀의 근육 위약이 만성화되면 혀가 위축되고 삼중의 깊은 주름이 생겨 중간과 측면의 주름이 뚜렷해진다.
목의 신근과 굴근은 흔히 약하다. 비록 목의 굴근이 더 약하지만 신전근의 약화로 인한 ‘dropped head syndome’이 발생할 수 있다.
사지의 위약은 손을 머리위로 드는 동작을 어렵게 하거나 (하지의 경우에는) 계단 오르기가 불편한 증상으로 나타난다.

Diagnosis

(1) Edrophonium testing
edrophonium chloride는 항콜린에스테라아제 (acetylcholinesterase inhibitor)로 신속한 효과가 나타나고 (대략 30초) 작용시간이 짧다 (약 5분). edrophonium chloride는 일시적으로 신경근전달을 안정시켜서 신경근전달 이상이 있는 환자에게서 일시적으로 근력을 회복할 수 있게 한다. 정맥으로 edrophonium chloride을 주입했을 때 눈에 띄는 호전을 보이면 양성으로 판정한다.
검사 동안 edrophonium chloride은 10mg까지 정맥주입할 수 있다. 기관지 연축이나 서맥 등의 심각한 무스카린성 부작용 때문에 아트로핀을 대기시켜 놓아야 한다. 무스카린성 부작용은 침, 눈물, 땀의 분비 증가나 구역, 설사 등이 있다.
(2) 전기 생리학적 검사
* RNS studies
낮은 빈도 (2-5 Hz)의 전기자극을 운동신경에 반복하여 신경근 접합부위에서 아세틸콜린의 즉각적인 재고를 고갈시켜 안전계수 (safety factor)를 낮추고 성공적인 신경근 전달 가능성을 감소시킨다. 신경근 접합부 질환에서 안전계수가 감소되면 종판전위가 탈 분극을 유발 할 만큼 증폭되지 못하여 근섬유의 운동전위를 유도하지 못하게 된다. RNS의 민감도는 임상적으로 약한 근육에서 했을 때 증가한다. 일반적으로 근위부의 근육들인 facial muscles, trapezius, deltoid, and biceps brachii 등이 이상 소견을 관찰하기에 용이하다. 상대적으로 전신형 근무력증에서 더 민감도가 높고 안구형에서는 상대적으로 낮은 편이다.
*SFEMG
신경근 전달의 이상의 발견하는 가장 민감한 검사이다. SFEMG는 동일한 운동신경세포에 의해 생성된 각각의 근섬유 운동전위를 25μm 직경의 동심 형 바늘 (500 Hz high-frequency filter)로 기록하는 것이다. 대부분의 정상적인 근육에서는 이러한 배열이 두 개의 개별 근섬유의 전위측정을 용이하게 한다.
SFEMG는 가능하면 임상적으로 약한 근육에서 시행해야 한다. SFEMG가 중증근무력증을 찾는 민감도는 97% 이상이다. 정상 SFEMG 섬유밀도 측정은 신경근전달 이상과 다른 운동신경원 질환 (예를 들어 신경병증, 근병증)을 감별하는데 도움을 준다.
(3) 혈청 검사
*AChR antibodies
AChR binding antibody 분석은 환자의 혈청 면역글로불린으로 배양한 정제된 인간의 골격 AChR을 이용하며 적절한 임상소견이 있다면 중증 근 무력증으로 확진 할 수 있다. AChR binding antibody은 전신형의 80%에 존재하지만 안구형은 55%에서만 존재한다. AChR binding antibody는 상대적으로 민감도가 낮지만 다른 자가면역질환의 감별하는데 특이도는 매우 높다.
AChR modulating antibody 분석은 배양한 인간 myotube에서 표식자를 붙인 AChR의 분해속도를 측정하는 검사다.
*Anti-striated muscle antibodies
anti-striated muscle 또는 anti-striational antibodies는 골격근육의 수축 요소 (contractile element)와 반응한다. 이 항체들은 젊은 환자들에게서 흉선 종의 혈청학적 표지자로 유용할 수 있다.
(4) 다른 검사들
chest CT는 중증 근 무력증 환자에서 흉선 종 존재를 확인하기 위해 반드시 시행해야 한다. chest CT는 흉부 x-ray 보다 전종격동 종양을 감별하는데 더 민감하며 chest MRI는 민감도를 높이지 않는다. 요오드계 조영제는 드물게 근 무력증에 의한 근 위약을 심각하게 악화시킬 수 있다. 이 현상은 드물기는 하지만 chest CT를 찍을 때 요오드계 조영제는 사용하지 않는 것이 좋다. 중증 근 무력증은 종종 다른 자가면역질환을 동반하는 경우가 있기 때문에 갑상선 기능검사나 임상증상에 따라 적절한 다른 검사를 시행한다.

<감별진단>

다른 신경 근 접합부 질환 인 Lambert Eaton syndrome, botulism, 선천성 근 무력 증후군, tick paralysis 등이 있다. 또한 cranial muscle을 침범하는 급성 염증 성 탈수초성 다발신경병증 (예를 들어 Miller-Fisher disease, cervical-brachial-pharyngeal variant)은 중증 근 무력증을 비슷한 증상을 보일 수 있지만 근 위약의 양상은 다르다. 진행성 외 안근 마비와 안검 하수를 보이는 미토콘드리아질환도 비슷한 증상을 보일 수 있으나 증상의 발현이 서서히 진행하고 근 위약의 기복이 크지 않다. 인두근육을 침범하는 운동신경원질환도 비슷한 양상이지만 corticobulbar features와 SFEMG에서 섬유밀도증가의 소견이 감별진단에 도움을 줄 수 있다. 마지막으로 뇌간의 허혈 증도 중증 근 무력증과 같이 기복현상을 보일 수 있으나 중증 근 무력증과는 다르게 의식, 균형, 조정운동, 감각기능의 장애를 동반한다.

Treatment

치료는 중증 근 무력증 각 환자에게 개별화되어야 한다. 전체적인 목표는 다시 정상적인 기능을 회복하거나 적어도 정상에 가까운 정도로 회복하고 합병증을 최소화하는 것이다. 치료를 선택하는데 고려해야 할 인자들은 myasthenic weakness의 분포, 기간, 중증도, 그리고 기능장애, 치료에 따른 합병증, 나이, 성별, 치료를 준수할 수 있는 환자의 능력, 약물투약 일정과 독성 모니터링 등이다.

<항콜린에스테라아제 >

항콜린에스테라아제는 신경근 접합부에서 아세틸콜린의 가수분해를 느리게 하고, 중증근무력증 환자에서 일시적인 근육의 강도 향상을 제공한다. 항콜린에스테라아제의 적응증은 안구형 근무력증, 경도의 전신형 근무력증, 면역억제치료를 받을 수 없는 환자들, 또는 면역치료를 받는 환자에서 잔여 또는 불응성 myasthenic weakness를 약화시키기 위한 부가치료 등이다.
pyridostigmine은 neostigmine bromide보다 위장관 합병증이 적어서 견디기 쉽다. 초기 용량은 일회 30mg씩 하루 3회에서 시작하고 일회 90mg씩 하루 3-4회까지 증량할 수 있다. 근력 개선은 투약 후 20-30분 이내에 나타나고 45분에 최고조에 이르고 4시간 정도까지 지속된다.
항콜린에스테라아제의 가장 현저한 부작용은 무스카린 성 활동의 증가로 인한 것이며 구역, 구토, 복부경련, 설사, 침/눈물/땀의 증가, 기관지분비물 증가 등이다.
cholinergic crisis는 심각한 중증근무력증 환자에서 항콜린에스테라아제의 과복용으로 발생한다. cholinergic crisis는 신경근결합부에서 탈분극을 받아 근위약이 증가하고, 무스카린성 부작용으로 인두 혹은 기관지 분비물의 다량 분비로 인해 기도가 막힐 수도 있다.

<부신피질호르몬제>

중증 근 무력증에서의 기전은 잘 알려져 있지 않지만 cytokine 생성을 감소시키는 등 면역계의 여러 분야에 다양한 작용을 한다.
부신피질호르몬제의 부작용은 잘 알려져 있고 대부분 용량-의존적이다. 부작용에는 고혈압, 액체저류, 체중증가, 칼륨소실, 고 지혈 증, 당뇨, 골다공증, 위염, 백내장, 녹내장, moon face, 비만, 여드름, 피부 손상, 청소년의 성장억제, 감정/성격변화 등이 있다.
부신피질호르몬제나 다른 면역치료를 시작하기 전에는 결핵을 선별하기 위해 PPD test를 시행해야 한다.
corticosteroid-related MG exacerbation은 일시적이지만 15%의 환자에서 잠재적으로 심각하게 근무력증을 유발할 수 있다. 근 무력 악화는 치료 시작 후 7-10일 이내에 발생해서 근력 회복을 할 때까지 1주 정도 지속된다. 이 현상에 대한 가장 위험이 높은 경우는 심각한 연수근육/전신근육의 위약이 있거나 호흡기계 기능이 저하된 환자들이다. 이런 환자들은 치료를 시작하기 전에 호흡기능을 정밀히 모니터링해야 한다.

azathioprine은 간에서 6-mercaptopurine으로 변환되어 염기합성과 T 세포 증식을 억제한다. azathioprine은 중증 근 무력증의 장기간 면역조절제로 효과적이며 스테로이드의 용량을 줄여주거나 초기 면역요법으로 사용된다. 스테로이드와 비교해서 azathioprine은 장기간 합병증이 유리하다. 하지만 근력이 개선될 때까지 4-8주 정도로 오래 걸려 특히 진행성 중증 근 무력증 환자나 기능 제한 현상에 있어서는 그 유용성이 중요한 문제가 된다.
부작용으로 용량의존적인 골수억제 (대적혈구빈혈, 백혈구감소, 혈소판감소)를 보일 수 있고, 독성 간염 및 탈모증이 나타날 수 있다. 과민성 췌장염은 드물지만 심각한 특이약물반응으로 azathioprine을 복용하는 환자가 지속적인 복통을 호소하면 혈청 amylase와 lipase를 측정해본다. 장기간 사용하면 림프종이 증가할 위험이 약간 있다.

cyclosporine은 interleukin-2 생산과 T 림프구 증식을 차단하여 면역조절을 하는 효과가 있지만 중증 근 무력증에서 cyclosporine 사용은 신독성과 다수의 약물 상호작용에 의해 제한된다. 이 때문에 cyclosporine은 스테로이드 용량을 줄이기 위해 사용하거나 불응 성 전신형 근 무력증에서 대안으로 사용된다.

Mycophenolate mofetil (MMF)은 비교적 새로운 면역조절제로 퓨린 합성을 막아서 T 림프구와 B 림프구 증식을 선택적으로 억제할 수 있다. 인간의 신장 이식 실험에서 MMF는 최소한의 독성을 보인다. 부작용이 적은 것을 감안할 때 MMF는 스테로이드의 용량을 줄이는데 사용하거나 스테로이드의 합병증이 우려되는 환자에서 첫 면역조절제로 사용할 수 있다.

<혈장 교환술>

혈장 교환술은 급속히, 일시적인 근력회복을 위해 시행한다. 혈장 교환술은 단기간에 급속한 효과를 얻기 위해 근 무력증 악화/위기 시에 이용되거나 흉선 제거술이나 다른 수술에 대비하거나, 스테로이드치료를 시작 후 발생한 근 무력증 악화를 호전시키기 위한 목적으로 사용한다. 아직 중증 근 무력증에서 혈장 교환술에 대한 controlled clinical trial이 없지만 상당수의 연구결과들이 대부분의 심각한 근 무력증 환자들이 혈장교환술 후 크게 근력을 회복한 것으로 보여주고 있다.

IVIG는 상당수의 자가면역성 신경근육질환의 치료에 사용되고 있다. IVIG의 역할은 anti-idiotypic antibodies를 유도하거나 autoantibody를 억제하는 것으로 보고 있다. 혈장 교환술의 적응이 되지 못하는 환자 (패혈증, 혈관확보가 어려운 경우)가 수술 준비를 하기 위한 경우나 근 무력증 악화나 위기에서 단기간의 증상개선을 보인다.

부작용은 체액과다 (특히 심근병증, 심장판막질환이 있을 때), 전해질수분장애로 인한 신부전 (특히 기존에 신기능저하나 당뇨병성 신장질환이 있을 때), 특이약물반응 (발열, 오한, 구역, 구토, 혈관성 두통, 무균성 수막염) 등이 있다. 주입속도가 빠르면 혈전증과 뇌졸중 발생과 관련이 있다. IVIG에는 IgA 성분이 포함되어 있기 때문에 IgA 결핍증에 대한 혈청 선별검사가 필요하다.

<흉선 제거술>

흉선 제거술은 흉선종이 없는 중증 근 무력증 환자에서 흉선 제거술을 통해 medication-free remission을 얻을 수 있었다. 따라서 흉선종이 없는 중증 근 무력증에서 흉선 제거술은 관해의 확률을 높이기 위하거나 치료효과를 높이기 위한 수단으로 이용된다. 흉선 제거술의 효과는 즉각적이지 않고 수년간 지연될 수 있다.
수술의 위험성 증가와 수명감소에 대한 우려로 60세 이후에는 흉선종이 없는 중증 근 무력증 환자는 흉선 제거술을 거의 시행하지 않는다.
흉선 제거술 전에는 근 무력증과 관련된 호흡부전을 해소하기 위해 중등도/중증도의 전신형 또는 연수근육형 근 무력증 환자들은 수술 전 혈장 교환술이나 IVIG를 시행한다.