Disease name

윌슨병
Wilson disease

Keyword

세룰로플라스민, 구리, 윌슨병, 페니실아민, 아연

Definition

<진단기준 >

*유전자 검사: 13번 염색체에 ATP7B 유전자의 돌연변이가 원인이나 확진에 사용되지 않음.
*생화학 검사
-24시간 소변 내 구리 농도의 증가 (100μg이상)
-감소된 혈청 세룰로플라스민 농도 (20mg/dL이하)
*병리조직 검사: 간 조직 검사로 간 세포 내 구리함량 측정 (간 생검 건조 무게 250 μg/g 이상)

Incidence

유병률은 1,000,000명당 30명이고 출생 발생률은 30,000에서 40,000 출생아 당 1명으로 종종 보고된다. 미국에는 약 600명의 환자가 있을 것으로 추정되며 인구의 약 1%가 보인자로 생각된다.

Mechanism

<유전>

13번 염색체에 ATP7B 유전자의 돌연변이가 윌슨병을 일으킨다. Missense 돌연변이가 가장 흔하나 결실, 삽입, 합성중지, splice 변이도 모두 나타날 수 있다. 대부분 이환 된 개인은 실제로 복합 이형접합체이며 각 부모로부터 다른 돌연 변이를 물려 받았다.
윌슨병 환자에서 임상 증상과 증상발생의 나이에 대한 다양성과 돌연변이의 다양성이 연관은 확실하지 않다. H1069Q 돌연변이는 미국과 북유럽에서 가장 흔한 변이로 증상이 늦게 발현되고 구리 대사장애가 심하지 않으나 모든 연구가 이를 뒷받침 하지는 못한다. 반대로 합성중지 변이와 frame shift 변이는 증상의 조기 발현과 심한 구리대사 장애와 연관되어 있다. 일란성 쌍둥이에서조차 같은 돌연변이가 있더라도 증상 발현의 나이와 임상 증상은 매우 다양하며 이것은 또 다른 요소가 관여한다는 것을 의미한다. 예를 들어 프리온 연관단백유전자의 codon 129에서의 메티오닌 동형 접합성이 윌슨병에서 증상의 발현에 영향을 준다는 최근의 보고가 있다.
단지 단일 대립 형질 내에서의 돌연변이를 가진 윌슨병의 보인자들은 보통 증상을 나타내지 않는 다고 추정 되어왔다. 그러나 우울증과 파킨슨병의 발병이 최근 3명의 연상인 자매들에게서 보고되었고 ATP7B 유전자의 5’UTR에서의 Nucleotide 결실에 대한 동형접합체를 가진 것으로 밝혀져 이러한 추정에 의구심을 품게 되었다.

<병리학>

구리는 세포기능에 필수 요소이나, 자유 구리는 매우 독성이 있으며 비가역적인 세포손상을 일으킬 수 있다. 이 문제를 해결하기 위하여 구리분자를 필요한 곳으로 안전하게 운반하는 수송수단과 담즙으로 과도한 구리를 안전하게 배설하는 체계가 있다. ATP7B와 세룰로플라스민이 구리수송에 연관되어 있다.
ATP7B 단백은 보통 간 세포 내 골지 (trans-Golgi network) 에 있다가 6개의 구리세포와 아포세룰로플라스민(apoceruloplasmin)을 결합시켜서 세룰로플라스민을 형성하게 된다. 그러나 구리농도가 높아지면 ATP7B는 세포질 소포에 재분배되어 과도한 구리를 담즙으로 배설하게 된다. 윌슨병 환자들은 ATP7B 유전자의 돌연변이로 결함 있는 ATP7B 단백이 이 기능을 수행하지 못한다. 결과적으로 구리가 점차 간세포 내에 축적되게 된다. 이러한 진행되는 구리의 축적은 결국 간 기능을 악화시킬 뿐만 아니라 간의 저장능력을 초과 하게 되면 구리가 간에서 나와서 다른 기관과 조직에 침착 되어 손상과 기능이상을 일으킨다. 간으로부터 나온 과도한 구리로 인해 소변 내 구리 배출이 극적으로 증가하나 담즙의 결손으로 인한 배출 저하를 보상 할 수는 없다. 윌슨병의 세포손상은 과도한 구리로 인한 직접손상으로 보고 있다. 그러나 최근의 연구에서 구리의 증가로 유도되는 X-연관 세포 자멸사 억제단백 (XIAP)이 감소하여 caspase 3-시작 세포자멸사의 가속으로 세포사가 발생하는 것을 보고하였다.
ATP7B 의 구리의 아포세룰로플라스민의 포합의 결손뿐만 아니라 세룰로플라스민의 결핍 또한 윌슨병의 특징이다. 그러나 이러한 결손은 누구에게나 나타나지 않고 윌슨병에 진단에 절대적이지 않다. 윌슨병의 5-15% 되는 개인들은 세룰로플라스민이 정상이거나 약간 감소되어 있으며 동형접합체의 10-20%는 임상적으로 무증상이며 감소된 세룰로플라스민을 보인다.

Symptom

윌슨병의 근본적인 병리학적 결손이 간 담도 계 내에 있지만 지속적인 구리의 축적이 다 장기손상에 중요한 역할을 한다. 과도한 구리는 다양한 장기와 조직에 손상을 일으켜서 임상적으로 다양한 증상을 보여서 진단을 어렵게 할 수 있다.

<간증상>

윌슨병의 40-50% 환자들에서 간 기능장애가 초기 임상증상이다. 간증상의 평균 발병나이는 11.4세이다. 5세 이전에 증상이 나타나는 것은 드물지만 2세에 간 효소 수치 상승으로 진단되는 경우도 있다. 40세 이상의 간증상 발현 또한 흔하지 않다. 그러나 한 기관에서는 환자들의 17%가 진단 당시 40세 이상 이었다.
윌슨병에서 간 기능장애는 다양한 형태를 보인다. 무증상의 간 비 비대와 함께 간 효소수치 상승이 있을 수 있다. 일시적인 급성 간염은 간증상을 보이는 25%에서 초기증상으로 나타날 수 있다. 비록 부주의한 경우 바이러스성 간염으로 오인 될 수 있으나 용혈성 빈혈과 함께 간 기능 부전 혹은 간접 빌리루빈의 상승을 보일 경우 윌슨병의 가능성에 대하여 주의해야 한다. 윌슨병의 간증상들은 보통 자가면역성 간염과 비슷할 수 있다. 자가면역성 간염에서 세룰로플라스민은 급성반응물질로써 일시적으로 낮은 정상 수치까지 오를 수 있다. 윌슨병은 또한 전격성 간염의 형태를 보이기도 한다. 게다가 급성간부전의 5%에는 윌슨병이 원인이다. 이럴 경우 사망률은 매우 높다. 30세 미만에서 3분의 2는 여성이다. 심한 Coombs 음성 용혈성 빈혈은 간 기능이 저하되면서 엄청난 양의 구리가 혈류로 늘어가면서 발생하는 현상이 종종 보인다. 그러나 윌슨병의 가장 흔한 형태는 간경화의 진행이나 간경화는 윌슨병의 특징이 아니다. 윌슨병의 간증상의 발현이 다양하기 때문에 50세 미만에서 설명할 수 없는 간 질환이 있으면 윌슨병에 대한 선별검사를 해야 한다.

<신경학적 증상>

신경학적 기능이상은 윌슨병의 초기 임상증상에 40-60%를 차지한다. 신경학적인 증상을 나타내는 평균 증상 발생 나이는 18.9세이나 신경학적인 증상은 6세에도 나타날 수 있다. 72세에 신경학적 증상의 발생이 보고되기도 하였다.
떨림은 가만히 있을 때, 자세를 취할 때, 또는 움직일 때 나타날 수 있고 윌슨병의 가장 흔한 초기 신경학적 특징이다. 근 위부 상지 떨림이 거칠고 파닥거리듯이 나타날 수 있으나 윌슨병의 떨림은 원 위부에서 작은 떨림으로도 나타날 수 있다. 윌슨병의 떨림의 모양은 떨림이 있는 젊은 사람의 윌슨병을 고려하거나 배제할 수 있는 중요한 단서가 된다.
구음 장애 또한 윌슨병에서 흔하고 추체외로계 증상이나 소뇌증상을 보인다. 긴장이상은 혀, 얼굴과 인두를 포함하며 구음 이상뿐 만 아니라 침 흘림과 얼굴표정장애로 경련미소를 보이게 된다. 기이한 속삭이는 발성장애는 윌슨병에 기술되었고 흡기 시 대부분의 소리를 웃음으로 낸다.
윌슨병에는 다양한 다른 신경학적 특징들이 있다. 소뇌기능장애가 25%에서 있다. 긴장이상은 거의 40%에서 있다. 보행장애는 흔한 증상이다. 추체외로계 형태나 소뇌형태가 나타날 수 있다. 무도증, 틱 과 간대성 근 경련은 흔하지 않으나 심한 전신 간대성 근 경련은 광범위한 백질 손상과 연관되어 최근 보고되었다. 아픈 다리와 움직이는 발가락증후군(painful legs and moving toes syndrome)의 무통 성 변종 또한 보고되었다. 비록 자주 언급되지는 않지만 자율신경계 이상이 26-30%에서 보고되었다.
발작은 흔하지 않으나 6%에서 나타날 수 있다. 부분발작이 더 흔하며 중심 측두부에 극파를 보이는 소아기 양성 부분 간질이 보고되었다. 간질 중첩 증은 드무나 발생한다. 두통이나 발작은 윌슨병에서 나타날 수 있고 초기 신경학적 증상인 경우가 10%이다. 상 운동신경세포, 하 운동신경세포의 장애는 없다. 그러나 탈수초화와 축색돌기를 포함한 말초 감각운동 다발성신경병증이 윌슨병의 초기증상으로 보고되었다. 후각신경장애도 보고되었으며 신경학적 기능이상이 나타나기도 한다. 후각신경장애의 위중도는 신경학적 기능장애와 비례하였다. 가연수성 감정 불안정성, 과 수면증, REM수면기능의 변화, 지속 발기 증과 근 경련 또한 윌슨병 환자에서 보고되었다.

<정신과적 증상>

윌슨병에서 임상증상으로 정신과적 증상을 보이는 빈도는 확실히 정해져 있지는 않다. 대부분의 보고에서 20%의 빈도를 보이나, 몇몇 연구에서는 윌슨병의 초기증상으로 정신질환을 65%까지 보기도 하며 이러한 증상들은 윌슨병 진단 전에 약 50% 정도가 정신과적 치료를 받을 정도로 심하다. 정신증상은 윌슨병에서 거의 대부분의 환자에서 어느 시기에 나타나며 신경학적 기능장애와 같이 발현하는 것으로 보아서 두 증상 모두 중추신경계의 이상이 기원일 것으로 생각된다.
다양한 정신증상들이 윌슨병에서 나타날 수 있다. 인격변화와 기분장애, 특히 우울증은 윌슨병의 가장 흔한 행동적 특성이다. 정신병은 윌슨병에서 흔하지는 않으나 생길 수 있다. 반 사회적 행동 또는 범죄행동이 윌슨병에서 보고되었고 이것은 성적집착과 성적 탈 억제로 나타난다.
인지장애가 윌슨병에서 생길 수 있다. 그럼에도 불구하고 인지장애는 전두엽-실행 장애, 시공간처리장애와 몇 가지의 기억장애들로 나타난다. 정형화된 신경정신학적 평가에서 여러 이상들이 기술 되었다.
다양하고 미묘한 방식으로 윌슨병의 정신과적 특성이 나타날 수 있으므로 특히 신경학적 기능이상을 동반하는 설명되지 않는 정신기능 장애를 가진 젊은 사람들에서 고려 되어야 한다. 학교수행능력이 떨어지고 특히 복부증상이 동반되면 윌슨병에 대한 신속한 고려를 해야 한다. 약물중독이 의심되는 젊은 사람에게서도 증상들이 비슷하므로 윌슨병의 가능성을 생각해야 한다.

<안과적 증상>

Kayser 와 Fleischer가 각막에 반지 모양의 침착을 처음 기술 하였고 Kayser-Fleischer고리는 Descemet막 내에 구리가 침착 되어 형성된다. 윌슨병에서 실제로 과도한 구리가 각막을 따라 침착 되나 Descemet 막에만 황-구리 복합체가 형성되어 눈에 보이는 구리침착이 형성되는 것이다. Kayser-Fleischer고리는 거의 항상 양측성이나 일측성인 경우도 보고되었다. 고리의 색은 금색에서 갈색에서 녹색에 이르며 갈색홍채를 가진 사람에게서는 보기가 어렵다. 고리형성은 처음에는 각막의 상측부에서 보이며 이후 하측부에도 나타나서 안쪽과 바깥면을 채우게 된다. 그러므로 눈꺼풀을 들어서 전체 각막을 노출시키는 것이 Kayser-Fleischer고리를 찾을 때 중요하다. 색소는 가장자리에 각막말단에 나타났다가 이후 중심으로 퍼진다.
Kayser-Fleischer고리는 신경학적 또는 정신적 기능장애를 보이는 윌슨병 환자에서 사실상 거의 나타나나 신경학적 증상이 있는 윌슨병 환자에서 Kayser-Fleischer고리가 없는 경우도 보고되었다.
Kayser-Fleischer고리는 증상발생전인 경우나 간 침범만 있는 경우에서는 형성되지 않는다. 일반적인 안과검진으로 Kayser-Fleischer고리를 찾는 것은 어려우므로 윌슨병이 의심되는 경우에는 신경-안과의사나 윌슨 병 진단 경험 있는 안과의사가 각막 세극 등 검사를 하는 것이 중요하다. 게다가 복잡한 문제는 구리의 각막침착은 다른 여러 상황에서도 발생할 수 있으므로 종종 구리와 관계 없는 각막 색소침착이 Kayser-Fleischer고리와 닮을 수 있다.
윌슨병의 다른 고전적인 안과적 발현은 해바라기 백내장(sunflower cataract)으로 1922년에 Siemerling과 Oloff에 의해 기술되었다. 해바라기백내장은 윌슨병에서 상대적으로 드물고 한 연구에서는 17%에서만 발생하였다. 수정체의 구리침착이 방사상이나 해바라기모양으로 발생한 것으로 중심 판과 방사상 꽃잎 모양의 바퀴살형태를 보인다.

<다른 증상>

뼈와 관절증상은 윌슨병에서 잘 인식되지 않는 부분이다. 윌슨병에서 골다공증의 방사선적 증거가 있는 경우가 88%까지 이른다. 자연 골절이 발생 할 수도 있다. 관절 침범, 특히 무릎이 흔하며 관절통이 윌슨병의 증상으로 발현 될 수 있다. 윌슨병에서 척추이상의 방사선적 증거가 있는 경우가 20-33%에 해당한다.
용혈성 빈혈은 구리가 적혈구에 산화 손상을 주어서 발생 하는 것으로 윌슨병의 초기 증상 발현의 10-15%에 해당한다. 전격성 간 부전에서 동반하는 용혈성 빈혈은 윌슨병 진단에 중요한 단서가 될 수 있다. 혈소판 감소 증이 또한 용혈성 빈혈과 같이 생기거나 따로 나타날 수 있다. 최근의 보고에서 혈소판 감소 증과 항 지질항체증후군 (antiphospholipid antibody syndrome)이 윌슨병과 같이 있는 경우가 기술 되었다.
윌슨병에서 신장침범 또한 발생할 수 있다. 신 세뇨관 기능이상으로 고칼슘뇨증과 고인산뇨증이 생겨서 신 석회화가 되기도 한다. 윌슨병에서 저 칼륨혈증으로 근위약과 호흡부전까지 동반되는 경우가 있으며 이는 신 세뇨관 기능장애로 인한 이차적인 것으로 생각된다.
하지의 앞쪽에 과색소침착을 보이는 피부변화는 Addison 병으로 오인될 수 있으며 윌슨병에서도 나타날 수 있다. 부인과적 이상 (월경불순, 지연된 사춘기, 여성형유방), 심혈관 기능이상 (울혈 성 심부전, 심장 부정맥), 과 다른 이상 (당불내성, 부갑상선기능저하) 또한 기술 되었다.

Diagnosis

유전검사가 윌슨병의 정확한 진단을 가능하게 하지만, 윌슨병에서 확인된 대다수의 보고된 돌연이에 대한 상업적 유전자 검사는 불필요 하다. 미래에는 기술의 진보와 개선으로 가능하겠지만 현재는 윌슨병의 진단은 여전히 신중한 여러 진단 검사들로 이루어져야 한다. 필요한 특정 검사들이 임상증상의 발현 양식에 따라 다른 것은 구리가 간을 넘어서 퍼진 것을 의미한다.

<간 조직 내 구리 측정>

간 조직 내 구리양의 측정은 간 생검으로 이루어지며 윌슨병에 대한 가장 예민하고 정확한 단일 검사이다. 간 조직 내 구리양은 윌슨병 환자에서 대부분 상승되어 있으며 임상적으로 무증상인 경우도 있다. 보통은 건조 조직이 250μg/g 이상 이다 (정상 = 15-55 μg/g). 그러나 최근 연구에서 114명의 윌슨병을 의심하여 간 생검을 하였고, 간 조직 내 구리양이 250μg/g 이상인 경우가 83.3% 였고 50 μg/g 미만인 경우가 3.5% 였다. 간 조직 내 구리양의 상승은 윌슨병에서 특징적이지 않다. 일차성 담도 경화, 담도 폐쇄, 간 외 담도 폐쇄, 일차성 경화성 담관염, 자가면역성(만성) 간염과 같은 다른 간질환에서도 나타날 수 있다. 간 생검의 침습성과 검사의 위험성 때문에 모든 윌슨병 의심 환자에서 시행하지는 않는다. 다른 간단한 검사들로 확실한 진단이 되지 않을 때 고려되어야 한다. 신경학적 또는 정신과적 기능장애 환자에서 간 조직검사는 보통 필요하지 않다. 다른 검사들로 진단이 가능하기 때문이다. 그러므로 간 조직 검사의 일차적인 용도는 아직 구리가 다른 장기나 조직까지 퍼지지 않은 상태의 간 기능 장애를 가진 사람들이다.

<각막 세극등검사>

신경학적 또는 정신과적 기능장애가 있는 경우에 Kayser-Fleischer고리는 윌슨병을 강하게 시사한다. 그러나 중추신경계 기능장애가 있는 경우 Kayser-Fleischer고리가 없는 경우는 보고된 바 없다. Kayser-Fleischer고리는 간증상만 있는 경우 종종 없기도 하다. 7세-17세의 36명의 윌슨병환자의 연구에서 각막 세극등검사에서 Kayser-Fleischer고리는 2명에서만 (5.6%) 발견되었다.

<세룰로플라스민>

혈청 세룰로플라스민의 측정은 윌슨병의 선별검사로 안전하고, 단순하고 실용적이나 그 자체로는 충분하지 않다. 위에 언급된 것과 같이, 세룰로플라스민은 윌슨병을 가진 5-15%에서 정상 혹은 약간 감소를 보이며 이형접합체의 10-20%에서는 감소를 보인다. 세룰로플라스민은 또한 다른 조건(멘케병, aceruloplasminemia, sprue, 신 증후군, 단백상실장병증)과 만성간질환에서도 저하되어 있다. 이와는 반대로, 세룰로플라스민은 급성 반응 성 물질로써 윌슨병 환자의 감염이나 염증 또는 피임약이나 스테로이드 복용 시 일시적으로 정상보다 상승할 수 있다.

<24시간 소변 구리 배출량 측정>

윌슨병에서 24시간 소변 구리 배출량 측정은 가장 좋은 단일 선별검사이며 특히 신경학적 혹은 정신과적 기능장애를 있는 경우에 유용하다. 증상이 있는 윌슨병 환자에서 소변 내 구리 농도는 보통 100 μg/g을 넘는다. 소변 내 구리 농도는 폐쇄성 간질환에서도 상승한다. 소변을 모을 때 구리가 없는 보관 통을 이용하는 것이 검사의 오류를 막을 수 있다.

<혈청 구리와 혈청 자유구리 (비 결합 세룰로플라스민)>

보통 혈청구리농도는 총 혈청 구리(결합, 비 결합)를 측정하여 감소되어도 윌슨병의 진단에 진단적이지 않는다. 세룰로플라스민에 결합된 구리가 보통 총 혈청구리의 90%에 해당된다. 그러므로 윌슨병에서 총 혈청 구리량의 감소는 단순히 세룰로플라스민의 감소를 반영한다.
이와는 반대로 세룰로플라스민 비 결합 구리를 측정하는 것은 조직에 침착 되지 않은 구리가 독성이 높다는 것을 반영하며 이 구리의 분획은 윌슨병에서 전형적으로 상승되어 있다. 실험실에서 세룰로플라스민 비 결합 구리를 측정하는 것은 어려우나 세룰로플라스민 수치 (mg/dL)를 세배 곱하고 전체 혈청 구리 농도 (μg/dL)에서 빼면 계산된다. 세룰로플라스민 비 결합 구리의 정상 범위는 10-15 μg/dL이다.

<신경영상검사>

최근 보고에서 신경학적 증상을 가진 윌슨병 환자의 거의 100%에서 자기공명영상(MRI)에서 이상이 관찰되었다. 윌슨병에서 대부분이 자기공명영상의 이상을 보였고 T2 강조 영상을 보면 뇌 기저핵(basal ganglia)에서 증가된 신호강도를 보이며 전반적인 뇌 위축이 좀더 흔하게 나타난다. 중뇌의 거대한 판다 얼굴(face of the giant panda), 뇌 교의 축소된 판다 얼굴(face of miniature panda)과 밝은 담장(bright claustrum) 징후들과 같은 이상은 윌슨병에서 상대적으로 적은 비중을 차지한다.
양전자방출단층촬영(PET)이 윌슨병에서 이상을 보여주나 일반적인 검사는 아니다. 또한 경 두개골 뇌 실질 초음파도 윌슨병에서 검사한다. 렌즈모양의 고반향성(Lenticular hyperechogenicity)이 17명의 신경학적 기능장애가 있고 3분의 2는 무증상인 윌슨 환자 중 100%에서 나타났다.

<다른 검사>

방사성 구리를 세룰로플라스민과 결합시키는 것은 윌슨병이 의심되는 경우 선택적 상황에서 진단적 평가가 될 수 있으나 실제로는 드물다. 뇌척수액 구리농도가 뇌의 구리 부하를 좀더 정확하게 반영하나 일반적으로 시행하는 검사는 아니다.

Treatment

간 이식을 제외하고 윌슨병의 치료는 단지 완화적 요법과 기능회복과 구리균형을 유지 하는데에 있다. 윌슨병을 일으키는 기저 질환을 제거하는 것이 아니므로 평생 동안의 치료가 필요하다. 구리섭취량의 제한은 보통 비효율적이며 약물적 처치가 필요하다.

<아연>

Schouwink가 1961년에 박사논문에서 처음으로 제안 한 이후로 윌슨병에서 아연의 사용은 질환의 관리에서 점차 중요한 역할을 하게 되었다. 초산염(acetate), 황산염(sulfate) 또는 글루코산염(gluconate), 아연은 장내세포에서 금속결합단백질(metallothionein)형성 유도를 통해 섭취된 구리의 장내 흡수를 저해시킨다. 증가된 금속결합단백질은 이후 아연과 구리에 부착하여 장내점액세포로 이동시켜서 대변으로 배설된다.
금속결합단백질의 아연유도는 상대적으로 느린 과정으로 음성구리평형이 상대적으로 적게 생긴다. 그러므로 아연은 일차적으로 유지요법으로 사용되며 초기치료는 좀더 강력한 구리배설물질(decoppering agents)가 필요하다. 그러나 몇몇 연구가들은 또한 아연 단일요법을 윌슨병의 초기치료로 지지하여 지속적인 치료 효과를 보고하였다. 아연의 보통 사용용량은 아연성분으로 50mg을 하루 세 번 복용하는 것이다. (황산아연정제는 220mg의 황산아연염을 함유하며 아연성분 50mg으로 전환된다. 아연초산염은 아연성분 함량으로 표기된다.) 그러나 아연은 복용에 큰 문제가 없으나 위장장애를 일으킬 수 있다.

<페니실아민>

페니실아민은 페니실린의 대사 성 부산물로써 구리의 chelation을 잘하며 1956년에 윌슨병의 치료로 Walshe가 도입 한 이후 빠르게 치료의 표준요법이 되었다. 치료시작 이후에 구리는 빠르게 조직에서 분리되어 소변으로 배설된다. 기능적 개선은 치료시작 2주안에 명백해지나 보통 더 길어지기도 한다. 사실상 기능의 모든 부분의 회복이 이루어질 수 있으나 정신과적 증상은 신경학적 증상에 비해서 개선이 일관적이지 못하다.
초기치료로 페니실아민의 사용 용량은 250-500mg 하루 4회 복용으로 공복에 먹어야 하나 몇몇은 좀더 적은 용량을 권고한다. 피리독신(페니실아민은 피리독신의 길항제)의 보충에 대해서는 공통된 의견이 없다. 최근에 치료초기에 페니실아민이 신경학적 기능의 악화를 일으키는 경향에 대한 관심이 커지고 있다.
페니실아민은 또한 다양한 부작용이 있다. 급성감작증상으로 피부발진, 발열, 호산구 혈증, 혈소판감소증, 백혈구감소증과 림프절 병이 20-30%에서 나타나고 종종 페니실아민 치료의 중단이 필요하다. 페니실아민 피부병증은 피부색이 갈색으로 변하는 것으로 우연한 외상으로 인해 피하조직에 반복적인 출혈이 생기는 것이다. 만성적인 페니실아민의 투여는 신 증후군, Goodpasture’s 증후군, 루푸스 양 증후군, 근무력증 양 증후군, 급성다발성관절염, 백혈구감소증, 망막출혈과 미각상실과 같은 다른 약물 유도성 합병증을 일으킬 수 있다.

<트리엔틴>

트리엔틴은 구리의 chelation을 시키는 약으로써 페니실아민과 작용기전이 비슷하다. 페니실아민의 잠재적 합병증을 고려하면서 트리엔틴에 더 많은 관심이 집중되는 이유는 구리제거가 급격하게 이루어 지지 않기 때문에 사용하기 더 안전하기 때문이다. 페니실아민과 같이 트리엔틴은 공복에 복용해야 한다. 사용량은 750-2000mg을 하루 3회로 나눠서 복용한다.
트리엔틴에 대한 경험은 페니실아민 만큼 많지 않으나 최근의 연구에서 윌슨병의 초기치료에서 트리엔틴 사용시 신경학적 악화를 보이는 경우는 26%로 보고되었다. 신경학적 악화를 보이는 환자들 중 83%는 죽거나 완전히 회복되지 않았다. 트리엔틴 사용으로 인한 루푸스신염과 철 아구성빈혈(sideroblastic anemia) 또한 보고되었다.

윌슨병의 강력한 치료로써 1984년에 처음 시도되었고 Brewer와 동료들에 의해 처음으로 윌슨병 치료로 사용되었다.
Tetrathiomolybdate는 구리와 알부민이 장관 내에서 세부분복합체(tripartite complex)를 형성하면서 위장관내 구리의 흡수를 제한시키고 혈류 내에서도 같은 복합체를 형성시키는 뚜렷한 두 가지 기전으로 자유구리(free copper)의 세포흡수를 방해한다. 그러나 이러한 두 가지 능력의 이점에도 투약이 복잡하다. Tetrathiomolybdate은 음식과 복용 시에는 장내에서 구리와 결합하고 음식이 없을 때는 혈류 내에서 결합한다. 그러므로 하루에 20mg를 6번 복용하는 것은 3번은 음식과 복용하고 3번은 식간에 복용하게 된다. Tetrathiomolybdate는 장기치료로 고안되지는 않았고 초기 8주 치료만 하고 이후에는 아연으로 장기유지요법을 하게 된다.
페니실아민과 트리엔틴과 달리 Tetrathiomolybdate로 치료 시 신경학적 악화는 단지 4%에서 보였다. 일반적으로 복용이 힘들지는 않으나 골수억제로 빈혈이나 백혈구감소가 나타나기도 한다.

<간이식>

전격성 간부전이 생긴 윌슨병 환자에서 내과적 치료만 할 경우 사망률은 100%에 달한다. 심각한 병의 진행 시 간이식이 매우 효과적인 치료로 입증되었다.. 윌슨병에서 살아있는 기증자에게서 이식도 성공적이었으나 기증자가 윌슨병의 보인자인 경우 간 대사능력이 정상보다 낮게 유지되었다. 윌슨병에서 간이식의 일부 적응증은 간부전이다. 진행되는 신경학적 악화시의 간 이식는 논란이 많다.