Disease name

유전성 강직성 대 마비
Hereditary spastic paraplegia

Keyword

Hereditary Spastic Paraplegia (HSP), SPG loci, Stümpell-Lorrain syndrome, pure and complex forms, Genetic heterogeneity

Definition

정의

HSP는 임상적, 유전학적으로 이질직인 질환군으로 corticospinal tract의 원위부 말단 축삭의 진행성 퇴행으로 인해 서서히 진행하는 하지의 강직과 위약을 특징으로 한다. 등쪽 척주의 원위부와 전각세포의 손실이 발생할 수 있다.
임상적으로 HSP는 pure HSP (uncomplicated HSP) 와 complex HSP (complicated HSP)으로 나눌 수 있다. pure HSP는 서서히 진행하는 하지의 강직과 위약을 특징으로 하며 종종 과다긴장방광을 동반하며 하지의 진동감각과 관절의 위치감각 저하를 보이기도 한다. 요족 (pes cavus)이나 척주측만증이 생기기도 한다. pure HSP는 장애를 초래하는 경우가 많지만 수명을 단축하지는 않는다. complex HSP는 다른 동반질환의 증거 없이 여러 합병증 - 경련발작, 치매, 청각소실, 근위축증, 추체외로 증상, 말초신경병증 등을 보인다.

Incidence

pure HSP의 유병률은 10만 명 당 9.6명 정도로 추정된다.

Mechanism

많은 수의 HSP 관련 유전자좌가 매핑되었지만 오직 9개의 상염색체와 2개의 X염색체 유전자만이 역할이 규명되었고 다른 형태의 HSP는 아직 충분히 설명되지 않았다.
paraplegin을 encoding하는 유전자는 미토콘드리아에 위치하며 chaperone과 비슷한 역할을 하고 있으며 SPG7과 연관되어 상염색체 열성의 pure HSP와 complex HSP 형태 모두 가능하다. 이 단백질은 AAA (APTases associated with diverse cellular activities) domain을 포함하며 protein degradation, trafficking, organelle biogenesis에 관련된 작용을 한다. 특히 미토콘드리아 AAA 단백질은 chaperone과 비슷한 활동을 하며 단백질 분해의 특이성을 보증하며 respiratory chain complex를 활성화시킨다. SPG7 환자들의 근육조직은 특징적인 미토콘드리아 병의 병리소견을 보이며, mice 연구에서 전자 현미경 상 paraplegin 단백질이 결여되어 있다는 보고가 있어 paraplegin 단백질이 미토콘드리아에서 작용하는 것으로 보인다.
상염색체 우성 형태의 pure HSP (SPG13)와 미토콘드리아와의 연관성은 heat shock protein 60 (Hsp60)의 돌연변이와 미토콘드리아 chaperone의 돌연변이 연구를 통해서도 알려져 있다.
최근에 새롭게 규명된 HSP 유전자는 다른 병리 기전을 보인다. 특히 aberrant intracellular-trafficking dynamics이 HSP의 특정 발현형과 연관되어 있다는 주장이 제기되고 있다.
상염색체 우성의 SPG4와 연관된 유전자는 spastin 단백질을 encoding하며 이 단백질은 AAA 단백질들 중의 하나이다. 최근에 spastin의 과다발현이 microtubule-disassembly 표현형을 초래한다는 점을 통해 wild-type spastin이 일시적으로 microtubule과 작용하여 microtubule dynamics에 영향을 미칠 것이라고 연구결과도 보고되었다. 반대로 spastin 돌연변이는 microtubule을 구조적으로 결합시키고, spastin의 N-terminal region이 microtubule의 결합에 관여한다는 보고도 있다. spastin의 N-terminal region에 인접한 ESP domain을 제외하고 다른 functional domain은 밝혀지지 않았다.
흥미롭게도 ESP domain은 spartin 단백질의 N-terminal region에도 존재하며 상염색체 열성 형태의 HSP (SPG; Troyer syndrome)의 발병기전과 연관이 있다. ESP domain은 endosomal trafficking molecule들에도 존재하며 intracellular protein trafficking의 변형이 다른 HSP 발현에 중심적인 역할을 한다는 것을 의미한다.
trafficking의 결함이 HSP의 발현에 관여할 것이라는 다른 증거는 상염색체 우성 형태의 pure HSP (SPG3)에서 atlastin 유전자의 돌연변이 연구에서 찾을 수 있다. atlastin 유전자는 GTPase 유전자로 spartin 이나 spastin 유전자는 유사성이 없다. 반대로 이 유전자는 dynamin 유전자들과 구조적으로 비슷하다. dynamin은 neurotrophic factors의 작용과 neurotransmission에 연관된 vesicle trafficking에서 다양한 분야에 걸쳐 주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
kinesin heavy chain 유전자 (KIF5A gene)는 상염색체 우성 pure HSP (SPG10)의 발현과 연관되어 있으며 trafficking의 결함이 HSP의 발현에 관여하는 것을 지지하는 증거가 된다. KIF5A는 heterotetrameric motor protein complex의 일부로 microtubule에서 신경전달물질의 앞 방향 전도에 관여한다. 여러 연구들에서 kinesin 돌연변이는 microtubule-mediated trafficking의 결함을 초래하며 중추신경계뿐만 아니라 말초신경계에서도 축삭 변성을 유발한다고 분석하였다.
MAST syndrome (SPG21)에 연관된 유전자가 규명되었고 ACP33 (Acidic Cluster Protein 33kd), 혹은 Maspardin (Mast syndrome, Spastic Paraplegia, Autosomal Recessive, with Dementia)라고 불리 불리는 단백질을 encoding하는 것으로 알려져 있다. 비록 Maspardin의 역할은 아직 명확하지 않지만 vesicle-mediated trafficking과 세포질 내에서 단백질을 분류하는데 기여하는 것으로 보고 있다.
NIPA1 (nonimprinted in Prader-Willi/Angelman loci 1) 유전자의 novel gene mutation이 SPG6 (chromosome 15q11-q13에 위치)과 연관된 가족에서 기술되었는데 비 혈연관계의 상염색체 우성 HSP에서도 발견되었다. NIPA1은 신경조직에서 주로 발현되며 NIPA1 단백질의 역할은 확실히 알려져 있지 않지만 integral membrane-associated protein의 hydrophobicity를 분석한 바에 따르면 membrane transporter 또는 receptor의 역할을 하는 것으로 기대하고 있다.
Silver syndrome 상염색체 우성으로 유전되는 유전성 HSP의 희귀한 형태로 손의 근위축과 간혹 하지의 근위축을 동반하며 최근에 유전자가 규명되었다. BSCL2 유전자의 heterozygous missense mutation은 상염색체 우성 원위 부 운동 신경병증 (distal hereditary motor neuropathy, dHMN) 뿐만 아니라 Silver syndrome 환자에게도 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 이전에 BSCL2 유전자의 null mutation은 상염색체 열성 Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy type 2의 원인으로 보고되어 있으며 이 질환은 dHMN과 Silver syndrome과 임상적 연관성이 없다. BSCL2 유전자는 소포체의 막관통 단백질인 seipin 단백질을 encoding 한다.
X염색체와 연관된 SPG1과 SPG2는 L1 cell adhesion molecule (L1CAM)과 proteolipidic protein (PLP1)의 돌연변이로 발생한다고 보고 있다. 이 두 유전자는 HSP 표현형을 설명하는 규명하는 첫 유전자들이다. L1CAM은 세포 외 면역글로불린과 함께 fibronectin type III의 반복으로 이루어진 막통과 단백질이다. L1CAM 유전자는 (피질척수로를 포함하여) 긴 축삭 표면의 발달과정과 성장 원뿔의 발달 과정에서 발현된다. 또한 L1은 세포 부착 (cell adhesion)과 신경돌기의 발달에 관여한다. 신경병리학적 연구와 유전자 이식 동물의 분석을 통해서 보면 이 분자는 피질척수로의 정상발달에 필요한 것으로 보인다. 반대로 PLP1 유전자는 신경 수초의 주요 성분 중 하나를 encoding 하며 이 유전자의 돌연변이는 또한 펠리제우스-메르츠바하 병의 원인으로도 알려져 있다. PLP1 유전자의 돌연변이로 인한 HSP의 발병기전을 이해하는 중요한 단계는 PLP 단백질을 발현하지 않는 knockout 동물을 만드는 것이다. 놀랍게도 이런 동물들은 중추신경계의 기능은 정상이지만 치밀한 수초를 조립하고 광범위한 축삭의 팽창과 변성을 초래하며, 이차적으로 축삭 전달의 장애를 일으킨다.

Symptom

Pure HSP

발병연령은 초기 소아기에서 노년기에 이르기까지 매우 다양하며 대부분 수년에 걸쳐서 악화나 호전 없이 서서히 진행한다. 신경학적 검진에서 양측 하지의 위약을 보이며 근육 긴장도는 증가되어 있다. 하지의 과 반사를 보이며 신근 족저 반응을 보인다. 관절의 위치 감각 저하나 하지 말단의 진동감각 저하를 보일 수 있으나 다른 감각은 정상을 보인다. 종종 상지의 경미한 과반사와 진동감각 저하가 있을 수 있으나 상지의 근력과 기민함은 흔히 보존된다. 연수근육은 정상이며 하지의 감각 이상 또한 나타날 수 있다.
환자들은 서서히 진행하는 보행장애를 겪게 되며 결국에는 지팡이나 워커나 휠체어가 필요하게 된다. 배뇨장애가 흔하며 급박뇨부터 요실금까지 다양하다.
가족 내에서도 다양한 표현형이 나타나며 특히 상염색체 우성 형태에서 종종 관찰된다. 8개의 상염색체 우성 pure HSP의 감별 점은 발병 연령이다. SPG3, SPG10, SPG12는 10세 이전에 발병하며 SPG19는 30-40대에 발병한다. 다른 형태 (SPG4, SPG8, SPG13)은 발병연령이 더 광범위하다. pure HSP에서 가족력 이외에 상염색체 우성과 상염색체 열성을 구분할 수 있는 임상 증상은 없다. 한 가지 예외는 SPG11는 대부분의 가족에서 HSP 증상 외에 얇은 뇌 량을 보인다는 것이다. SPG24와 관련된 한 가족에서는 모든 가족들이 1세 이전에 발병했다는 보고도 있다.

Complex HSP

동반되는 신경학적, 혹은 비신경학적 증상에 따라 매우 다양한 임상증상을 보인다. 상염색체 우성 형태 중에서 SPG9는 선천성 백내장과 위 식도 역류와 근 위축증을 특징적으로 보이며 SPG17은 손발 말단의 특징적인 근 위축을 보인다.
상염색체 열성 형태 중에서는 SPG7은 시신경 위축과 구 마비, 소뇌위축, 대뇌위축을 동반하거나 혹은 순수하게 pure HSP의 증상만을 보이기도 한다. 경도의 정신지체나 심리장애, 20-30대에 발생하는 원위부 운동 신경병증은 SPG14를 시사하는 소견이다. SPG15는 좀더 복합적인 임상증상을 보이며 하지뿐만 아니라 상지 말단의 강직성 마비를 동반하며, 그 외에도 색소성 황반병증, 구음장애, 정신지체, 진행성 인지기능 저하, 경증의 운동실조가 나타날 수 있으며 종종 근긴장도 이상이나 간질, 정신병이 발생할 수 있다. SPG20에서는 소뇌징후나 말초의 근위축이나, 저신장, 심한 감정기복과 경증의 발달지연 등이 소아기 초기에 나타난다. SPG21 (또는 MAST syndrome)은 하지의 강직과 함께 상지의 강직을 동반하며 치매와 추체외로 징후를 보인다. 10대 후반이나 20대에 증상을 보이기 시작하여 서서히 진행하는 경우가 많으며 MRI는 얇은 뇌량과 회색질 위축, 백질의 탈수초를 보인다. SPG23에서는 특징적으로 강직성 마비와 함께 색소이상을 보이는데 Lison syndrome이라고 부르기도 한다. 특징적으로 부분적인 백반증과 과다색소 침착, 흑자 (lentigine), 조발백모 (premature graying of body hair)을 보인다. 피부의 이상은 출생 시부터 명백하나 강직은 흔히 소아기에 나타난다. 이외에도 소두증, 얼굴 기형 (얇은 얼굴, 소하악증, 하악후퇴), 경도의 인지기능 저하, 또는 말초신경병증 등을 보인다.
모든 X연관 열성 형태는 complex HSP 이다. SPG1은 강직성 마비와 함께 정신지체, 무지의 선천성 내전 변형증 등을 보인다. 이는 다른 질환들과 임상 양상이 겹쳐서 나타날 수 있는데 예를 들어 X-linked hydrocephalus, MASA syndrome (Mental retardation, Aphasia, Shuffling gait, and Adducted thumb), CRASH syndrome (Corpus callosum hypoplasia, Retardation, Adducted thumbs, Spastic paraparesis, and Hydrocephalus) 등이 있다. HUGO Gene Nomenclature Committee에 따라 최근에는 상징기호를 L1CAM로 바꾸었다. SPG2는 pure HSP에서부터 펠리제우스-메르츠바하 병에 이르는 다양한 표현형을 보인다. 펠리제우스-메르츠바하 병은 영아기에 발병하여 안구진탕, 근육긴장저하, 인지기능 저하, 심한 강직과 운동실조증을 보이며 수명이 단축되는 질환으로 HUGO Gene Nomenclature Committee에 따라 상징기호를 PLP1로 바꾸었다. SPG16 역시 소아기 초기에 발병하며 얼굴의 근육긴장저하와 사시, 시력감퇴, 소화기능장애, 골격계 이상 (하악의 형성부전, 짧고 굵은 수지말절골), 정신지체, 실어증, 안절부절하는 증상 등을 보인다.

Diagnosis

Pure HSP

pure HSP의 진단은 임상양상과 신경학적 진찰, 가족력을 바탕으로 하여 다른 질환을 배제하는 감별진단을 통해 이루어진다. 간혹 척수가 (특히 흉수부위) 가늘어진 소견을 보이기도 하지만 brain MRI와 spinal cord MRI는 흔히 정상이다. 운동유발전위 (motor evoked potentials, MEPs)는 하지에서 유발되지 않거나 심하게 지연되어 있으나 상지는 정상 소견을 보인다. MEPs는 질환의 초기나 증상이 경미할 때 도움이 된다. 근전도 (needle electromyography, EMG), 말초신경조영술 (peripheral sensory and motor neurography), 체성감각유발전위검사 (somatosensory evoked potential) 등은 정상 소견을 보인다.

Complex HSP

complex HSP는 pure HSP의 임상 증상과 함께 연관된 다른 증상들이 있을 때 진단한다. 동반 증상에 따라 근전도, 신경전도 속도 (sensory and motor nerve conduction), 안저검사, 뇌파, skeletal x-ray, 신경인지검사 (neuropsychological and cognitive testing), 청력검사 등을 시행할 수 있다.

Treatment

현재까지 HSP에 대한 완치는 없으며 모든 치료는 대증 치료이다. 물리치료와 규칙적인 운동과 스트레칭은 HSP 증상을 치료하기 위해 중요한 수단이다. 운동이나 물리치료가 HSP의 신경세포 손상을 예방하거나 완화시킬 수는 없지만 유동성을 유지하고 근력을 향상시켜 비사용 근위축을 최소화한다. 또한 피로를 감소시켜 인내력을 키우고, 연축과 근경련을 예방하고 운동범위를 증가시키며 심폐기능을 향상시킨다.
항강직제 (antispasticity drug)은 물리치료와 운동의 효율을 높인다. 하지만 다리의 강직 자체가 근위축을 막는데 도움이 되기 때문에 항 강직제의 사용은 제한이 따른다. 흔히 사용하는 항강직제로 Baclofen, Diazepam, Tizanidine, Dantrolene Sodium, 그리고 Gabapentin가 있다. botulinum toxin 주입을 통해 특정 근육의 강직을 풀어줄 수 있다.
배뇨기능장애를 완화시키기 위한 약제들도 필요하다. Oxybutynin chloride, Tolterodine tartrate 등의 항콜린제는 방광수축를 억제하고 배뇨의를 감소시켜 배뇨장애를 줄여준다. 하지만 부작용으로 구갈이나, 두통, 안구건조, 변비나 소화불량 등이 올 수 있다.
HSP의 치료에 있어서 비타민, 항산화제, creatine, Coenzyme Q10 등의 효과는 아직 확립되지 않았다.

Prenatal diagnosis

질환의 늦은 발병과 광범위한 임상적, 유전적 이질성 때문에 HSP의 산전진단은 개별적으로 토론되어야 한다.

Genetic counseling

많은 HSP 환자들이 유전 상담을 위해 외래를 방문한다. 광범위한 이질성 때문에 다른 HSP 환자들을 유전학적으로 분류하는 것은 여전히 어려운 문제이다. 동반 증상뿐 아니라 발병연령도 이환된 환자들과 가족들의 분류하는데 도움이 된다.
대부분의 가족에서 분리분석은 유전형태를 밝히고 정확한 재발 위험률을 계산할 수 있다. 간혹 이런 가계도 연관 분석은 이전에 매핑된 HSP locus로부터 질환의 표현형을 명확하게 분리하여 표현하는데 도움을 준다. 산발적으로 발생하는 경우가 HSP의 유전상담의 대다수를 차지한다. 이런 경우 열성인 경우가 있으며 부모가 이환된 경우 25% 정도의 재발 위험이 있으며 자녀에게는 매우 드문 확률로 발생한다. 반대로 HSP 유전자의 de novo mutation으로 발생한 상염색체 우성 형태인 경우 50% 정도의 확률로 자녀에게 전달될 수 있다. X 염색체와 연관된 HSP 유전자의 돌연변이가 가진 남성 환자의 자손의 경우 보인자가 될 확률이 50% 정도이며 이환된 아들이 태어날 확률은 50% 이다. 끝으로 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증, 또는 알츠하이머병처럼 산발적으로 발생하는 HSP는 multifactorial/multigenic phenocopies를 보이는 단일유전자 질환의 대표로 볼 수도 있다. 이런 경우 재발위험률은 극히 드문 것으로 보고 있다.
산발적으로 발생한 환자에서 HSP 유전자를 직접적인 염기서열분석으로 돌연변이를 규명하는 것으로 유전형식을 밝히고 재발의 위험을 계산할 수 있다.