Disease name

엔젤만 증후군
Angelman syndrome

Keyword

엔젤만 증후군, 행복한 인형 증후군, 유전체각인, 행동 표현형, 정신지체, 간질, 염색체 질환, 수면 장애, 사회적-직업적 통합

Definition

<진단기준>

엔젤만 증후군은 임상적 진단이며, 약 80%에서 검사를 통해 확진 할 수 있다. 발달력과 검사 소견, 임상적 특징, 행동 형태가 임상적 평가에 있어서 도움이 된다.

Background

엔젤만 증후군은 월트 디즈니 스노우 화이트의 Dopey 난장이와 일곱 난장이와 같이 그 증후군을 잘 묘사하는 비 의료적인 묘사가 이전에 있기는 했지만, 1965년에 Harry Angelman에 의해 처음으로 기술되었다. 처음에는 `행복한 인형 증후군`으로 알려졌다

Incidence

발병률은 알려져 있지 않으나 일부 저자들은 20,000명 신생아당 1명 정도로 추정하며, 유병률은 12,000명당 1명 정도로 추정한다.

Symptom

임상적 진단은 3-7세 사이에 이루어진다. 발달 문제가 비특이적이고, 이 증후군의 가장 특징적인 양상으로 보통 16개월에서 3세경에 나타나는 이유 없는 웃음, 소아기 후반에서 나타나는 발작은 출생시 또는 영아기에는 진단하기 어렵다. 격동적이고 균형 잡히지 않은 움직임이 초기에 나타난다. 뇌파 패턴에 기초하여 생후 1세경에 의심할 수 있고, 유전학적 방법에 의해 확진 할 수 있다.
청소년기 동안에는, 사춘기가 1-3년 정도 연기될 수 있지만, 정상적인 성적 특징을 보이며 성적 성숙은 일어난다. 젊은 성인은 심각한 정신황폐를 가지고 있지 않은 것으로 알려져 있다.
이 질병이 진행되면서 심폐 합병증과 척추 측만 증이 나타날 수 있으나 정상 수명이 가능하다.

<두개안면 변화>

작은 뇌를 의미하는 소두증과 과도한 씹기로 인한 돌출된 턱, 방사선 촬영술에 나타난 평평한 후두골, 어떤 경우에는 대구증와 적은 듬성듬성 나온 치아들

<웃음과 행복>

웃음이 왜 흔하게 나타나는 지에 대해서는 알려지지 않았다. 이런 종류의 웃음은 간질 발작과는 관련이 없고 보통 얼굴 찡그림과 수반된 과도한 운동인 것 같다. 지속적인 사교성 미소는 흔하고, 나중에는 웃음 터짐과 함께 몇 가지 형태의 안면 표정과 행동 표정이 환자의 70%에서 나타나며, 행복해 보이는 태도가 주요 행동 양상으로 나타난다.

<보행과 운동 장애>

몸통과 사지의 운동과다장애는 영아초기에 관찰되며, 흔들림과 떨림은 생후 6개월 후에 흔하다. 자발적 운동은 종종 불규칙하고 무도병 형태와 유사하다. 운동발달은 지연된다. 경미한 경우 거의 정상적인 보행이 가능한 반면에, 심한 경우에는 경직되고 로봇 같은 보행을 하게 된다. 일부 소아들은 실조성 및 격동성 운동으로 인하여 나이가 들 때까지도 보행이 가능하지 않다. 10% 정도에서는 보행이 어렵다.

<정신지체>

환자의 100%에서 나타나며, 비 진행성이고 심한 편이다. 경미한 경우에는 과활동성과 주의력 결핍, 언어와 운동 조절의 장애로 발현된다.

<언어>

가장 기능을 잘하는 소아들에서조차도 대화 성 언어는 발달하지 않고 제일 양호한 경우에, 10-20개 정도의 단어 사용이 가능하지만, 심각한 발음 장애를 보인다.

<발작과 뇌파 이상>

90%이상에서 발작을 보이고, 대부분 3세 이전에 시작되지만, 10대에 생기는 경우도 있다. 발작은 심한 편이며, 간대성 근 발작, 긴장간대 발작, 무 긴장 발작, 소 발작 등이다. 열성 경련은 남자 환자에서 더 흔하게 나타난다. 발작이 임상적으로 나타나기 전에 뇌파는 간질양파들을 보인다.
환자의 98%에서 보통 3가지 특징을 보인다.
*전두부에 두드러지게 나타나는 300 mv 이상의 고진폭을 보이는 연속 델타파
*광범위한 영역에 걸쳐있는 100 mV 이상의 율동적인 세타파 연속
*머리의 뒤쪽 1/3에 걸쳐 나타나는 5-6Hz 율동적인 예리한 세타파 연속과 작은 극파와의 복합체 형성. 눈을 감으면 두드러지는 현상
율동적인 근육 돌발 파들은 엔젤만 증후군 환자에서 최근 관찰되었으나 뇌파 활동과 관련이 있지는 않다.

<수면 장애>

수면 필요성의 감소, 비정상적인 수면/각성 주기는 특징적이다.

<영양 문제와 구강-운동 행동>

영양 문제는 흔하지만 일반적으로 심하지는 않고, 빨기와 삼키기 어려움으로 표현된다. 영아 초기에는 손 빨기가 자주 관찰되고, 후에는 씹기와 구강 다루기로 대체된다. 혀 내밀기와 침 흘림도 관찰된다.

<색소침착저하와 눈 백색 증>

엔젤만 증후군 유전자에 근접해 있는 색소 유전자(P 유전자)의 결실로 인하여 티로시나제-양성 눈피부 백색 증이 발생한다. P 유전자 결실이 있는 엔젤만 증후군 환자 모두가 다 명확한 색소침착저하를 보이는 것은 아니지만, 이환 된 환자들은 광 과민성을 보인다.

<중추신경계 이상>

뇌는 구조적으로는 정상이다. 때때로 소뇌 형성 저하, 일측 측두엽 형성 저하, 충부 낭종과 같은 이상들이 보고되기도 한다. 피질 위축이나 얇은 뇌량, 수초화 감소 등과 같은 경미한 이상 소견이 뇌 자기공명촬영술에서 관찰된다.
조직학적 소견으로는 가지돌기 가지내기의 감소, 소뇌 GABA 감소, 전두엽과 후두엽의 글루타메이트의 증가 등이 있다.

Diagnosis

(1)발달력과 검사 소견
*정상 두위, 정상 산전 및 출생력
*출생 결함의 부재
*기능적으로 중증의 발달 지연
*발달이 지연되어 있지만 진전이 있음(기술의 소실이 없음)
*정상 대사, 혈액학적, 화학적 검사 소견
*뇌 자기공명촬영술이나 컴퓨터 단층촬영술을 통해 보여지는 구조적으로 정상인 뇌(경미한 피질 위축이나 수초형성장애를 보일 수 있다)

<감별 진단>

엔젤만 증후군 환자들은 종종 주 산기 장애로 오진되는 경우가 있다.
특히 레트 증후군(공통의 임상 특징), X염색체 연관 알파 지중해빈혈증-정신지체 증후군과 같은 단일 유전자 질환, 염색체 재배열, Mowat-Wilson과 연관된 22qter 결실 또는 del2q22-q23, 레녹스-가스토 증후군(공통의 전기임상 자료) 등도 감별해야 하며, 자폐 성향을 가진 정신지체도 배제되어야 한다.

Treatment

엔젤만 증후군에 특이한 치료는 없다. 대증적 치료에는 물리치료, 조기 자극 및 강화 프로그램이 포함된 교육, 비언어 방법에 중점을 둔 언어 및 의사소통 치료, 작업 치료가 있다. 엔젤만 증후군 소아들을 교육하는 데 있어서 개별화가 중요하다.
수면 장애는 진정제(dyphenhydramine) 또는 신경안정제(thioridazyne)로 치료된다. 멜라토닌(2-3 mg/일)도 유용한 것으로 보고되었다. 그러나 대부분의 영아는 약을 복용하지 않고, 복용하더라도 장기간 투약은 필요 없다.
간질이 있는 경우에는, 벤조디아제핀(clonazepam, clobazam)이 단독 요법으로 쓰이거나 발프로산과 함께 쓰인다. Vigabatrin과 carbamazepine은 발작을 악화시킬 수 있으므로 권장되지 않은다. GABA성 신경전달의 강화 작용이 있는 다발성 기전의 새로운 항경련제인 topiramate는 효과적인 것으로 보고되었다. 메틸-제공자가 풍부한 음식 요법(폴레이트, 베타인 등)은 도움이 되지 않는다.
척추 측만증은 보조기와 수술적 교정술로 치료될 수 있다.

Prenatal diagnosis

엔젤만 증후군 환자에서 유전학적 발병 기전이 알려진 경우에는 산전 진단이 가능하다. 각각의 기형, 결실, 한 어버이의 이 염색체 성, 각인 결손, UBE3A 돌연변이는 적절한 방법으로 찾을 수 있다.
융모 막 융모 검사에서 모자이크 15번 삼염색체증이 발견되면, 1개의 부모 염색체 15번의 소실로 삼역체증에서 구조되어 생길 수 있는 엔젤만 증후군(부 계측 한 어버이의 이 염색체성) 또는 프래더-윌리 증후군(모계 측 한 어버이의 이 염색체성)의 가능성을 고려해야 한다.
산전 초음파는 도움이 되지 않는다.

Genetic counseling

엔젤만 증후군에 이환 된 소아의 위험성은 모계 측 엔젤만 증후군 구역의 소실에 달려있다. 새로 발생한 결실로 인할 때는, 재발 위험도는 약 1% 정도이다. 불균형 전위에서는 위험도가 더 높다.
각인 유전에 있어서는 보인자 엄마의 자녀들은 이론적으로 50%의 위험성을 갖고 한어버이의 이염 색체성에서는, 재발 위험성이 1% 미만이다.