I.

MAGE (Microarray Gene Expression) 데이터 통합 획득 시스템의 설계

Design of an Integrated Acquisition System for MAGE (Microarray Gene Expression) Data

HyoungDo Kim Ph.D.* Ju-Han Kim M.D., Ph.D.□

* Professional Graduate School of Information and Communication, Ajou Universit, Seoul 100-095, hdkim@madang.ajou.ac.kr

□SNUBiomedical Informatics, Seoul National University School of Medicine, Seoul 110-799, juhan@snu,ac.kr

Abstract: MIAME describes the minimum information requirements for microarray data interpretation and analysis results verification. However, it is mainly focused on defining the content and structure of the necessary information rather than the technical format for capturing it. Without a formal definition, it is difficult and time-consuming to apply the requirements to microarray and gene expression databases / repositories in their new development and reformation. MGED is developing MAGE-ML for helping microarray data producers and users to exchange meaningful information. The XML-based language reflects the MIAME requirements through the MIAME-compliant conceptualization model, MAGE-OM. So, we employ the MAGE-ML for the rapid development of a complete MIAME-compliant database and its application to an integrated acquisition system for MAGE data. Based on the MAGE-ML in the form of XML Schema, this paper explains how to automate the development of a MIAME-compliant database and XForms-based acquisition interfaces.

Keyword: microarray analysis, gene expression, MAGE-ML, experimental ontology, data acquisition support, XForms

서 론

유전자칩 분석은 유전자 발현 데이터의 생성을 위해서 광범위하게 사용되는 도구이다. 유전자칩 / 유전자 발현 데이터의 분석 작업이 실험 수행자와는 다른 사람에 의해서 수행될 수 있도록 지원하는 위해서는 데이터의 의미를 규정할 수 있는 표준 언어가 필수적이다. 메타 마크업 언어인 XML을 이용한 실험 데이터 표현 언어들이 등장하면서 자유로운 실험 데이터의 교환과 공유가 가능할 것으로 예측되었지만, 다수의 언어가 등장함으로써 발생하는 의미의 산란 (Dispersion of Semantics) 과 변환의 비효율성이 새로운 장애요인으로 등장하였다. 유전자 표현 데이터의 공유 방법에 대한 OMG의 제안요청으로 시작된 MAGE-ML[12] 표준화는 기존의 GEML (Gene Expression Markup Language), MAML (Microarray Markup Language) 등의 적극적인 참여로 최근 활발히 진행되고 있다.

MAGE-ML은 유전자칩 실험에 관한 온톨로지를 규정하고 있는 것으로 실험 데이터의 표현과 공유가 가능하도록 지원한다. 무엇보다도, 다수의 클래스와 패키지로 구성된 데이터 중심 모델인 UML기반 MAGE-OM으로 개념적인 온톨로지를 정의하고 이것을 바탕으로 DTD (Document Type Definition) 문서를 생성하여 제공하고 있다. MAGE-ML DTD는 MAGE-OM에 단순한 몇 가지의 변환 법칙을 적용하여 구성된 것으로, 명료한 명명 규칙이나 대응관계가 복잡한 언어에 대한 이해를 어느 정도 향상시킴을 알 수 있다. 그러나, MAGE-ML은 스키마 언어로서의 DTD의 단점 (데이터 타입의 표현이 불가능, 반복횟수의 표현 불가능 등) 을 그대로 상속받고 있다.

MAGE-OM의 핵심 구성요소는 MGED 그룹의 MIAME(Minimal Information for the Annotation of a Microarray Experiment)[2] 의 주요 요구사항을 반영하고 있다. MIAME의 일차적인 목표는 유전자칩 기반의 유전자 발현 데이터의 기록과 보고를 위한 표준을 제공하기 위한 것으로, 유전자칩 / 유전자 발현 데이터베이스나 공용의 저장소 생성을 촉진하고, 공통의 데이터 분석 도구 개발을 실현할 수 있도록 도와준다. 유의할 점은 MIAME가 기술적인 형식을 제공하는 것이 아니라, 필요한 정보의 내용과 구조만을 정의하고 있다는 점이다. 따라서, 유전자칩 / 유전자 발현을 위한 등록저장소나 데이터베이스 구현에 필요한 정보 항목 요구사항으로서 활용되게 되지만, 직접적으로 구현을 위한 스키마로서 적용되기는 어렵다. 유전자칩 / 유전자 발현을 위한 데이터베이스 (GeneX[6,7], BASE[1,10], GeneTraffic[5], maxdSQL[8] 등) 가 MIAME를 준수하도록 하는 작업이 어려운 이유를 이러한 요인이 잘 설명해준다.

기술이 발전함에 따라서 MIAME의 정보 요구사항들의 일부분은 중복되거나 부적절한 것이 되어 제거될 것이고, 새로운 정보 요구사항이 추가될 수도 있다 [2]. 이러한 변화를 겪게 되면서 MIAME를 준수하는 데이터베이스의 내용도 변화를 반영해야 하는데, 이러한 요인이 구현으로의 직접적인 연결을 가능하게 하는 명시적인 정보 스키마의 필요성을 증대시키고 있다.

MIAME 데이터베이스간의 정보 교환 및 공유를 위한 MAGE-OM / MAGE-ML이 이러한 정보 항목 요구사항을 수용하고 있고, MAGE-ML은 XML기반의 DTD (Document Type Definition) 형태로 제공되기 때문에, MAGE-ML을 바탕으로 MIAME 데이터베이스와 공용 저장소를 생성하는 것이나 획득 인터페이스를 지원하는 것도 가능하다. 그러나, 방대한 규모의 온톨로지를 편리하게 다룰 수 있는 인프라를 구현하기 위해서는 많은 노력이 필요하다. 이러한 온톨로지를 제정하는 과정에서는 많은 변화를 수반하게 되는데 이런 변화를 효율적/효과적으로 수용할 수 있어야 한다. MAGE-ML도 예외는 아니어서, MAGE-ML을 제정하는 과정에서 모든 마이크로배열 실험을 완벽하게 표현할 수 있는 모델을 생성하는 것은 불가능함을 인식하고, Annotation과 Description 등의 클래스를 제공하여 추가적인 정보를 실험 데이터와 연계시킬 수 있도록 허용하고 있다 [12]. 무엇보다도, 효율적인 실험 데이터의 분석과 관리를 위해서는 데이터베이스의 사용이 필수적이다. 범용적으로 사용되는 관계형 데이터베이스를 이용한 구현을 자동화하여 온탈로지의 변화에 적절하게 대응하는 노력이 요구된다.

이 연구에서는 유전자칩 실험 데이터를 유무선의 다양한 인터페이스를 통해서 획득하고, 통합 관리하는 지원 시스템의 개발에서 MAGE-ML을 사용하여 주요 구성요소를 자동 생성하는 방안을 제시하고자 한다. MAGE-ML을 기반으로 하는 MIAME 데이터베이스 및 인터페이스의 자동생성은 MIAME를 완벽히 준수하는 데이터베이스나 저장소를 단기간에 실현할 수 있도록 허용하며, MAGE-ML의 생성 및 저장이 편리하고, MIAME나 MAGE-OM /MAGE-ML의 변화에 신속히 대응할 수 있는 기초를 제공한다.

이 논문은 다음과 같이 구성되어 있다. 먼저 2장에서는 MAGE-OM을 출발점으로 하여 MIAME 데이터베이스를 자동으로 생성하고 활용할 수 있는 방안에 대하여 설명한다. 그리고 3장에서는 XForms를 이용한 유무선 통합 인터페이스를 통하여 언제 어디서나 실험 데이터를 획득할 수 있는 환경에 대한 지원 방안을 소개한다. 마지막으로, 4장에서는 이러한 접근 방법의 장단점에 대하여 토의하고, 앞으로의 연구방향을 제시한다.

II. MAGE-ML을 이용한 데이터베이스 생성/활용

[그림1]은 MAGE-OM을 출발점으로 하여 MIAME 데이터베이스를 자동으로 생성하고 활용하기 위한 구조를 정리한 것이다. MAGE-ML은 MAGE-OM으로부터 자동 생성된 DTD로 정의되는데, DTD가 가지는 한계점으로 인해서 XML 문서의 구조에 관한 정보 (메타정보) 가 충분히 표현되지 못하며, XML과는 다른 형태를 가지고 있어서 DTD 문서를 처리하는 부담도 크다. 이러한 단점을 해소하고자 등장한 것이 XML 스키마 언어인데, XML 문서의 구조에 관한 정보를 XML 언어로 표현하는 것이 핵심 아이디어이다. W3C에서 제정된 XSD가 대표적인 XML 스키마 언어인데, 다양한 기본 데이터 타입을 제공하며, 확장과 제한을 통한 새로운 데이터 타입의 생성이 가능하고, 반복 횟수를 정확하게 표현할 수 있으며, 이름공간이 지원되는 등 많은 장점이 있다. 차세대의 정보통신 표준에서도 XSD는 활발히 적용되고 있어서, DTD보다는 XSD를 사용하는 것이 바람직하다. 종래에는 MAGE-ML도 XSD로 정의될 것으로 예측된다. XSD로 정의되면 보다 정교하게 데이터베이스를 설계할 수 있으며, XForms를 사용한 유무선 통합 인터페이스의 구현도 용이하다. 이 연구에서는 DTD로 정의되어 있는 MAGE-ML을 자동 변환도구 dtd2xs[4]를 사용하여 XSD 형태로 변환하고, 이것을 바탕으로 데이터베이스 설계 및 활용과 유무선 통합 인터페이스의 설계 및 구현을 자동화하였다. 한가지 유의할 점은, [그림1]의 점선 화살표가 의미하는 바와 같이 MAGE-OM으로부터 XSD형태의 MAGE-ML이 직접 생성되는 방식을 택하게 되면, 보다 다양한 데이터 타입과 제약을 표현하고, 데이터베이스나 활용 소프트웨어에 정확한 의미를 반영할 수 있을 것이다. 그러나, 이러한 작업은 MGED에서의 표준화 작업의 추이나 시맨틱 웹 [11] 언어 등 보다 풍부한 의미의 표현이 가능한 언어의 활성화를 유의하여 결정해야 할 것이다.

그림 1. MAGE-ML을 이용한 DB생성 및 활용 구조

XSD 형태의 MAGE-ML을 이용하여 데이터베이스의 생성과 활용을 지원하기 위하여, XML 매핑 도구를 이용하여 실험 데이터를 처리하는데 필요한 자바 소스를 자동 생성하였다.  W3C의 DOM을 이용한 XML 데이터의 처리방법보다 이러한 XML매핑 도구를 이용하게 되면, 개발자가 편리하게 데이터를 다룰 수 있는 장점을 가지게 된다. 그리고, XML 매핑에 의해서 생성된 소스를 컴파일하여 생성된 자바 클래스들을 이용하여 데이터베이스로의 연결을 자동화할 수 있다. 이 연구에서는 대표적인 XML 매핑도구인 Castor[3]를 이용하여 자바 소스를 생성하고, 이 소스를 사용하여 관계형 데이터베이스의 자동 생성 및 입출력을 지원한다. 이러한 구현과정에서 MAGE-ML의 특성을 효율적으로 반영하기 위하여 Castor를 부분적으로 수정하였다. 데이터베이스  매핑 과정에서 개발자의 개입이 최소화될 수 있도록 자바 소스를 생성하는 과정에서 선행적인 고려를 하는 것이다. 대표적인 수정사항으로는 다음과 같은 사례를 들 수 있다. 먼저,  생성되는 자바 클래스별로 키가 될 수 있는 속성이 있어야 자동적인 데이터베이스 매핑이 완전하게 되는데, 이것을 위해서 identifier 속성이 없는 클래스에는 id속성을 추가하였다. 또한, 다수 반복이 그룹 수준에서 이루어질 때 XML 매핑 소스는 이것을 임시 클래스를 생성하게 되는데, 이러한 임시 클래스에서 자신을 포함하는 클래스로 접근하는 함수를 추가하여 1:n의 매핑 관계가 데이터베이스 설계와 활용에서 반영되도록 하였다.

이차적으로 컴파일된 클래스파일들로부터 관계형 데이터베이스 매핑 파일을 생성하게 되는데, Castor에서는 기본적인 매핑 파일을 생성해 주지 않기 때문에 개발자의 심도있는 개입이 불가피해진다. 따라서, MAGE-ML로부터 생성된 코드의 특성을 반영하여 기본 데이터베이스 매핑 파일이 생성되도록 지원하는데, 이때  자바 내부 탐색 (Introspection) 기능을 이용하였다. 이렇게 생성된 매핑 파일은 사용자의 수정을 거치게 되고, 이것을 바탕으로 기본 데이터베이스 스키마가 생성되며, 사용자의 검토를 거쳐서 데이터베이스에 구현되게 된다. 또한, 이 매핑 파일은 자바 클래스들이 관계형 데이터베이스를 접근하는데 필요한 기본 정보를 제공하게 된다. 이렇게 구현된 자바 클래스들을 사용하여 데이터베이스와 XML 파일간의 자유로운 흐름이 가능해지게 된다.

MAGE-ML을 이용한 자동화된 MIAME 데이터베이스의 구현 방법은 MAGE-OM, MAGE-ML 등의 변화에 능동적으로 대처하는 지름길이며, 유전자칩 / 유전자 발현 표준화와 데이터베이스/저장소 체계를 주도해나갈 새로운 탐색의 기반이 될 수 있다.

III. XForms를 이용한 유무선 통합 인터페이스

XForms [13] 는 HTML 양식의 한계점을 개선하기 위해서 W3C에서 활발히 추진되고 있는 XML기반의 차세대 양식이다. 핵심 아이디어는 사용자 인터페이스와 표현을 데이터 모델과 논리로부터 분리시켜서, 하나의 폼을 이동단말, 텔레비전, PC등 다양한 용도로 사용할 수 있도록 지원한다는 것이다. 이러한 요구사항을 만족시키기 위해서 XForms는 다른 표준들과의 결합을 고려하여 설계되고 있다. 예를 들면, 표현을 위한 XHTML과의 결합이나 멀티미디어를 처리하기 위한 SMIL과의 결합 등이 있다.

XForms는 HTML 양식을 계승하는 것으로 데이터와 논리를 사용자 인터페이스로부터 분리시켜 동일한 데이터를 여러 종류의 표현될 수 있도록 허용한다. XForms 1.0은 XHTML과의 통합을 위한 모듈로서 설계되고 있으나, 다른 XML표준과의 통합을 배제하지 않는다. XForms 양식은 명시적인 데이터 모델, 사용자 인터페이스, 그리고 XML과 유니코드의 사용으로 구성된다. 명시적인 데이터 모델은 데이터간에 제약이 있는 복합 데이터 유형으로 양식을 정의하며, 사용자 인터페이스는 데이터 모델에 종속하는 표현 컨트롤들로 정의된다. 서버와의 데이터 교환을 위해서는 XML과 유니코드가 사용된다.

그림 2. XForms 프레임워크

양식에는 사용자에 대한 질문이나 선택 가능한 조건들, 논리적인 순서 등과 같은 목적 (Purpose) 과 화면상의 표현 (Presentation) 간의 분명한 구분이 필요하다. 양식의 목적은 다양한 미디어나 단말의 특성을 반영하여 기술될 수 있으나, 표현은 최소의 공통 분모에 맞추다 보면 풍부한 정보를 상실하게 된다. XForms에서는 목적과 표현을 각각 데이터 모델과 사용자 인터페이스 규격서로 작성하고 있다. 데이터 모델은 양식의 개념적인 구조를 사용자 인터페이스와 무관하게 정의할 수 있도록 허용한다. [그림2]와 같이 데이터 모델은 장치 독립적이기 때문에 WML이나 SMIL등의 다른 XML표준과의 결합도 가능하다.

이 연구에서는 MAGE-ML을 XML Schema 형태로 변환하여 XForms의 모델로 사용한다. 그리고 단말 장치별 특성을 반영하는 XSLT를 제공하여 MAGE-ML을 위한 기본 표현/입력 양식을 자동으로 생성하는 방법을 사용한다. XForms 브라우져로는 x-smiles[14]를 이용하고 있다.

IV. 토의 및 결론

본 연구에서는 XML Schema 형태의 MAGE-ML을 이용하여 MIAME를 준수하는 데이터베이스를 자동으로 생성하는 방안과 함께 유무선의 다양한 단말을 지원하는 MAGE 데이터 획득 시스템에 관한 설계를 제시하였다. 이러한 접근 방법은 다음과 같은 장점을 가지고 있다.

첫째, MIAME를 완벽하게 준수하는 데이터베이스를 단기간에 개발할 수 있다.

둘째, 이렇게 개발된 데이터베이스는 MIAME만을 반영한 데이터베이스에 비하여 관계형 데이터와  MAGE-ML로 표현된 XML 데이터간의 상호 변환 노력이 크게 절감된다.

셋째, 유전자칩 및 유전자 발현을 위한 대규모의 온톨로지를 기반으로 하는 MAGE-ML은 표준 제정과정에서도 많은 변화를 겪게 될 뿐만 아니라, 마이크로 배열 기술의 발전에 따른 온톨로지의 변화를 반영해야 하는 경우도 자주 발생할 것으로 예상된다. 이 연구에서 제시하고 있는 MAGE-ML기반의 접근 방법이 제공하는 신속한 구현 수단은 이러한 변화에 대한 대응 수단을 제공하며, 변화 방향을 탐색하는 전략적인 도구로도 사용 가능하다.

넷째, 광범위하게 사용되는 관계형 데이터베이스를 이용하여 MAGE 데이터를 효율적으로 저장하고 추출할 수 있는 기반을 제공한다.

다섯째, 유무선의 다양한 단말을 이용하여 실험 데이터를 즉시 저장하고 교환할 수 있는 통합 획득 인터페이스를 제공한다.

앞으로의 연구방향은 다음과 같이 정리될 수 있다.

첫째, 현재 MAGE-ML은 DTD 형태로만 존재하기 때문에 이 연구에서는 이것을 XML Schema 형태로 변환하여 사용하였다. 그러나, 이 스키마는 데이터의 유형 등이 DTD 수준에 한정되기 때문에, 데이터베이스를 설계하거나 XForms를 이용하는 경우에 충분한 의미를 발휘하지 못하였다. 따라서, MAGE-OM으로부터 직접 생성되는 XML 스키마를 사용할 필요가 있다.

둘째, MAGE-ML의 변화를 수용하여 MIAME를 준수하는 신규 데이터베이스를 신속하게 생성할 수 있지만, 변화되기 이전의 기존 데이터베이스의 내용을 어떻게 새로운 데이터베이스에 수용할 것인가 하는 문제가 해결되어야 진정한 의미의 변화 대응 수단이 될 것이다. 현재, 온탈로지 변화의 의미를 이해하고, MAGE-ML의 변화와 연계하여, 자동으로 데이터베이스의 변화를 수용하는 방안을 탐색하고 있다.

셋째, XML 웹서비스를 이용하는 정보 제공 인터페이스가 제공되고, 이러한 서비스에 관한 메타데이터가 등록저장소에 공개된다면 외부 데이터베이스 / 저장소와의 보다 유연한 인터페이스가 확보될 수 있을 것이다.

넷째, XML 스키마보다 의미나 제약을 표현하는 능력이 뛰어나며, 새로운 사실의 유추나 행위의 유발이 가능한 시맨틱 웹 언어 (RDF, DAML+OIL, OWL 등) 를 적용하는 것을 중요한 연구방향으로 설정하고 있다.

Acknowledgments

This study was supported by a grant of the Korea Health 21 R&D Project, Ministry of Health and Welfare, Republic of Korea (01-PJ10-PG6-01GM01-0004).

참고문헌

1. BASE (BioArray Software Environment), Lund University, http://base.thep.lu.se/

2. Brazma, A. et al., Minimum Information about a Microarray Experiment (MIAME) - toward Standards for Microarray Data, Nature Generics. 2001;29;365-371

3. Castor, exolab.org, http://www.castor.org

4. dtd2xs, Translate DTD Files to XML Files, http://puvogel.informatik.med.uni-giessen.de/lumrix/

5. GeneTraffic, Iobion Informatics, http://www.iobion.com/

6. GeneX, National Center of Genomic Research (NCGR),  http://www.ncgr.org/genex/index.html

7. Mangalam, H., GeneX: an Open Source Gene Expression Database and Integrated Tool Set, IBM Systems Journal, 2001;40;2;552-569

8. maxdSQL, University of Manchester,  http://www.bioinf.man.ac.uk/microarray/maxd/10. Partisan arrayLIMS, Clondiag,   http://www.clondiag.com/products/sw/partisan/

9. Rubin, D.L. et al., Automating Data Acquisition into Ontologies from Pharmacogenetics Relational Data Sources Using Declarative Object Definitions And XML, Pacific Symposium on Biocomputing, 2001;88-89

10. Saal, L.H., BioArray Software Environment (BASE): a Platform for Comprehensive Management and Analysis of Microarray Data, Genome Biology, 2002;3;8;1-6

11. SemanticWeb.org, Together Towards a Web of Knowledge, http://www.semanticweb.org/

12. Spellman, P.T. et al., "Design and Implementation of Microarray Gene Expression Markup Language (MAGE-ML), Genome Biology, 2002;3;9;1-9

13. XForms, W3C, http://www.w3.org/MarkUp/Forms/

14. X-Smiles, X-Smiles.org, http://www.xsmiles.org